一种含有克林霉素的复方凝胶剂制造技术

本发明专利技术涉及一种含有克林霉素的复方凝胶剂，包含有效量的克林霉素或其可药用盐或酯、维Ａ酸和凝胶基质，其特征在于凝胶基质为纤维素类衍生物，同时还涉及该凝胶剂的制备方法和分析检测方法。本发明专利技术的凝胶剂，质量易控，且其制备方法工艺简单、适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有克林霉素或其可药用盐或酯的复方凝胶剂，具体涉及含有克林霉素或其可药用盐或酯、维A酸和含纤维素类衍生物的凝胶剂基质的复方凝胶剂及其制备方法和分析检测方法。
技术介绍
-痤疮是一种常见的疾病，90%以上的青少年都患有痤疮；甚至在40岁左右大约还有5%的 女性和1%的男性都患有此病。痤疮好发于人们的面部，不但给患者的身体带来痛苦，还影 响患者外貌，从而给患者带来精神压力。所以治疗痤疮的药物市场前景良好，估计市场规模为 5亿一20亿美元。目前痤疮药物品种繁多，市场竞争也越来越激烈，因此，研制具有更有特 点的新药有着重要的意义。痤疫的发病原因很多， 一般认为其主要因素有二 一是青春期雄性激素分泌增多，引起 皮脂腺肿大，皮脂腺分泌增多，同时使毛囊、皮脂腺导管角化栓塞，皮脂淤积于毛囊形成脂 栓，即粉刺。二是在厌氧环境下，痤疮丙酸杆菌等厌氧菌大量增生繁殖，产生溶脂酶，分解 皮脂产生游离酸，刺激毛囊引起炎症；致使毛囊壁损伤破裂，淤积的皮脂进入真皮内，从而 引起毛囊周围程度不等的炎症反应。目前用于治疗痤疮的药物主要就是针对以上两种发病机理的一类是维A酸类化合物，如维A酸、异维A酸等。异维A酸(Isotretinoin)是维A酸 (Tretinoin)的异构体，是众多维A酸类化合物中疗效高、耐受性好的治疗痤疮的药物。近年 来，异维A酸已被国内外皮肤科医生广泛用于临床治疗各种皮肤病，如痤疮、酒糟鼻、皮 脂溢出症、脂溢性皮炎等。异维A酸具有抑制角化细胞增生、防止角质栓塞，抑制皮质腺分 泌及皮脂生成、抑制蛋白产生，使痤疮皮损消退等作用，对治疗痤疮有显著疗效，特别是用 于重型痤疮，已经成为治疗重型痤疮的首选药物，被收载入2005版中国药典。异维A酸可以 口服给药，也可以局部给药。由于维A酸类似物有一定胚胎毒性和致畸作用，使得口服异维 A酸类药物的应用受到限制。局部用维A酸类似物低浓度时即具有治疗作用，具有较高的皮 肤浓度，向系统扩散，系统负载量低或难以测出；局部使用用维A酸类药物的药代动力学明 显优于口服维甲酸，它们能定向作用于耙位，系统毒性大为降低。英国施泰福药厂(Stiefel) 生产的含异维A酸为0.05X的爱素思凝胶(lS0TREX Gel)已有上市，适应症为局部寻常 性粉剌的治疗。在大鼠身上进行的生殖试验结果显示局部应用量为人的60倍的爱素思凝胶 (0.05X的异维A酸凝胶)时，对鼠胎没有任何损害。另一类常用于痤疮的药物是抗生素类药，如红霉素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素、氯洁 霉素等等，其主要机理为杀灭导致局部炎症的痤疮丙酸杆菌。痤疮的发生与多种因素有关。 当雄激素分泌过度，刺激皮脂分泌增加，助长了细菌的繁殖。细菌(主要是痤疮棒状杆菌)在 脂酶的作用下，可产生较多的游离脂肪酸，使毛囊及毛囊周围发生炎症反应，进而刺激毛囊 角化，阻塞毛囊管引起炎症而形成痤疮。克林霉素磷酸酯通过对细菌蛋白质早期合成的抑制 作用，抑制了痤疮棒状杆菌，消除了炎症，从而达到治疗痤疮的目的。克林霉素是一种常见的抗生素，主要的盐和衍生物为盐酸克林霉素、磷酸克林霉素、克林 霉素磷酸酯等。克林霉素磷酸酯为脂溶性及渗透性比克林霉素单体好，可水解成克林霉素发 挥抗菌作用，尤对痤疮丙酸杆菌具有较好的抗菌活性。维A酸(Tretinoin)又称维甲酸，它 可抑制表皮细胞角化过度、细胞增殖，具有抗肿瘤的作用；还能抑制皮脂腺分泌，减少或清 除皮肤表面与痤疮有关的致病菌，以减少痤疮的炎症反应；可抗皮肤老化，使皮肤柔嫩，皱 纹减少，减退过度沉着的色素；可抑制表皮增生，调节免疫功能。用于治疗痤疮、黄褐斑、 银屑病、角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病、皮肤肿瘤等疾病。维A酸系体内维生素A (维 甲醇)的代谢中间产物，作用机理在于主要影响骨的生长和上皮代谢，可能具有促进上皮细 胞增生分化、角质溶解等作用，由于桥粒细胞(细胞间桥小体)脱落、张力丝降低、角化细 胞fl体溶解增加和糖原的细胞内沉淀而使囊状角质细胞不易粘着。1986年首次报道了本品 可治疗光照损伤性皮肤病，并进一步为临床学和组织学两方面试验所证实。适用于寻常性痤 疮、扁平苔藓(包括口腔扁平苔藓)、白斑、毛发红糠疹和面部单纯糠疹等。亦可用于治疗多 发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病如鱼鳞病、毛囊角化症等。本品常作为外用制剂。 其主要作用为降低导致微小粉剌形成的角化(即痤疮的最初损害)。综上所述，采用和维A酸类药物制成的复方制剂，综合两类药物的作用机理，用于治疗伴 有局部感染的座疮，具有明显的效果。克林霉素抗生素或其可药用盐或酯和维A酸的重量比 在]:0. 1-0.001 (W/W)之间(以克林霉素单体计)。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制 剂。凝胶剂限局部用于皮肤及体腔如鼻腔、阴道和直肠。乳状液型凝胶剂又称乳胶剂。由天 然高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂，也可称为胶浆齐'j。小分子无机药物(如氢氧化铝) 凝胶剂是由分散系统的药物胶体小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混 悬型凝胶剂。混悬型凝胶剂可有触变性，静止时形成半固体而搅拌或振摇时成为液体。凝胶剂基质属单相分散系统，有水性与油性之分。水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二 醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质由液 状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。因临床应用较多的是以水性凝胶为基质的凝胶剂，故一般提及凝胶均是水凝胶剂。制备凝胶选用的基质和辅料在本领域一般是已知的，典型实例包括卡波姆、泊洛沙姆、纤 维素衍生物，另外还包括抗氧剂如二丁基羟基甲苯，辅助抗氧剂柠檬酸和抑菌防腐剂等。专利W02006089070公开了一种含有克林霉素磷酸酯和维甲酸痤疮的复方凝胶的制备方 法，将含有卡泊姆、丙二醇和水作为第一相，将含有维A酸、聚乙二醇单十二醚、尼泊金甲 酯等的混合物作为第二相，将含有克林霉素磷酸酯和枸橼酸、氨基丁三醇的水溶液作为第三 相，将第二相加入到第一相中得到混合物，再将第三相加入混合物中，置于真空中搅拌，冷 却，此过程需要通氮气保护，以排除氧气。WO03092621公开了一种用于治疗痤疮和其他一些皮肤病的脂质体，该脂质体含有克林霉 素磷酸酯和维甲酸，专利技术的内容是将维甲酸类药物分散于脂质相中后在分散于分散含有抗生 素克林霉素磷酸酯凝胶相中，其凝胶基质为卡泊姆。该方法制备方案较烦琐，步骤长达15步， 且由于用到C18 C20的长链脂肪族化合物，其在水相中的稳定性欠佳，且并不属于凝胶体系。CN1217913,公开了维甲酸与盐酸氯林可霉素(即盐酸克林霉素)的软膏制剂，使用了氮 酮作为表皮促渗剂，采用用了长链脂肪族化合物为基质。CN200610038624本专利技术公开了一种由卡波姆，甘油，丙二醇，吐温，三乙醇胺，克林霉 素磷酸酯(按克林霉素计)，维甲酸，EDTA及蒸馏水等原料制成的凝胶剂，其制备方法是将卡 波姆撒于适量蒸馏水中加入甘油、丙二醇少量，充分溶胀，先加三乙醇铵少量搅拌使成透明 凝胶基质；取克林霉素磷酸酯用水溶解，维甲酸用丙二醇、吐温溶解；将上述药液依次加入 到基质中，慢加快搅，加EDTA、丙二醇、补足蒸馏水至1000g，继续搅匀，得淡黄色透明的 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有克林霉素的复方凝胶剂，包含有效量的克林霉素或其可药用盐或酯、维Ａ酸和凝胶基质，其特征在于凝胶基质为纤维素类衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种含有克林霉素的复方凝胶剂，包含有效量的克林霉素或其可药用盐或酯、维A酸和凝胶基质，其特征在于凝胶基质为纤维素类衍生物。2. 根据权利要求l的凝胶剂，所述的克林霉素或其可药用盐或酯包括以下物质中的至少--种克林霉素、磷酸克林霉素、盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯，优选克林霉素磷酸酯。3. 根据权利要求l的凝胶剂，所述的纤维素类衍生物包括以下物质中的至少一种甲基 纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素。4. 根据权利要求1一3所述的任一凝胶剂，还包括抗氧剂和溶剂。5. 根据权利要求4的凝胶剂，所说的溶剂为醇和水。6. —种含有克林霉素或其可药用盐或酯的复方凝胶剂的制备方法，该方法特征包括以下过程(a) 将纤维素类衍生物高分子材料加入到溶有维A酸、脂溶性抗氧剂的醇中，搅拌 使之分散，得到混悬液；(b) 将克林霉素磷酸酯、水溶性抗氧剂或/和辅助性抗氧剂溶于水，得到水溶液；(c) 将(b)歩骤的水溶液缓慢加入(a)步骤的混悬液中，边加边搅拌，制得凝胶。7. 根据权利要求6的制备方法，其中所述的脂溶性抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基 对羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：林佳亮，万娟，张涛，邓杰，樊斌，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]