神经调节蛋白的新用途制造技术

本发明专利技术扩展了神经调节蛋白在心血管疾病中的适应症，包括窦性心动过速和慢性心房纤颤。当把神经调节蛋白给予哺乳动物时，发现其心电图ＰＲ间期延长，心率减慢。神经调节蛋白减慢心率的效应可用于抗心率失常，它对迷走神经活性的慢性效应可治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物化学、分子生物学和医学领域。具体而言，本发 明涉及神经调节蛋白在心血管疾病治疗中的适应症，包括抗心率失常、 窦性心动过速和慢性心房纤颤。
技术介绍
神经调节蛋白(neuregulin， NRG; heregulin， HRG)，又叫神经胶 质生长因子(glial growth factor, GGF)， neu分《七因子(new differentiation factor, NDF)，为分子量在44KD左右的糖蛋白，它们在细胞间传递信 号，是酪氨酸激酶受体ErbB家族的配体。神经调节蛋白家族含4个成 员NRG1 ， NRG2， NRG3， NRG4。 (Falls et al Exp Cell Res. 284: 14-30， 2003)对后三者的生物学功能相对来讲知之甚少。NRG1在神经系统、 心脏和乳腺中起着重要作用，还有证据显示NRG1信号传递在其他一 些器官系统的发育、功能以及人类疾病(包括精神分裂症和乳腺癌) 的发病机理中起作用。NRG1有很多异构体。对基因突变小鼠(基因敲 除小鼠)的研究说明在N末端区或表皮生长因子(EGF)类似区不同 的异构体，其在体功能也不一样。本专利技术是以神经调节蛋白1(3 (NRG 1(3)为基础的。神经调节蛋白l卩为一跨膜蛋白(Holmes et al., Science 256， 1205-1210， 1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白类似区(Ig-like domain)和EGF类似区(EGF-like domain),膜内部分是C末端。在 细胞外基质的金属蛋白酶作用下，神经调节蛋白的膜外部分可被酶切 下来而呈游离状态，从而有利于和周围细胞表面的ErbB受体结合，激 活相应的细胞信号传递。ErbB受体家族也分为四类，ErbBl、 ErbB2、 ErbB3和ErbB4，它 们都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除ErbB2外，它们在膜 外的N末端都含配体结合区；除ErbB3外，它们在膜内的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中ErbBl是表皮生长因子的受体，ErbB3和 ErbB4都是神经调节蛋白的受体。在神经调节蛋白的受体中，只有 ErbB2和ErbB4在心脏表达量较高。(Yarden et al., Nat Rev Mol Cell Biol，2: 127-137， 2001)当神经调节蛋白与ErbB3或ErbB4的膜外部分结合时，将引起 ErbB3、 ErbB4与其他ErbB受体(常常包括ErbB2)形成异源二聚体， 或ErbB4自身形成同源二聚体，然后导致受体的膜内部分被磷酸化 (Yarden et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2: 127-137, 2001 )。磷酸化的膜内 部分可进一步与细胞内的多种信号传递蛋白结合，从而激活下游ERK 或AKT信号通路，引起一系列细胞反应包括刺激或抑制细胞增殖、 细胞凋亡、细胞迁移、细胞分化或细胞粘连。神经调节蛋白对心脏的发育尤其重要(WO0037095, CN1276381, WO03099300, W09426298, US 6444642， WO 9918976， WO 0064400， Zhaoetal.， 《/CTzew. 273， 10261—10269， 1998)。在胚胎发育早期， 神经调节蛋白的表达主要局限于心内膜，随后通过旁分泌途径释放到 周围心肌细胞并与细胞膜上的蛋白酪氨酸激酶受体ErbB4膜外部分结 合，ErbB4进而与ErbB2形成异源二聚体。ErbB4/ErbB2复合物的形成 及激活对早期海绵样心脏形成小梁是必须的。神经调节蛋白、ErbB4 和ErbB2三个蛋白基因中的任何一个缺失都会使胚胎没有小梁并在发 育早期死于子宫。WO0037095显示一定浓度的神经调节蛋白可持续激 活ERK信号通路，促进心肌细胞在的生长及分化，引导心肌细胞和细 胞粘连处肌节和细胞骨架的重建，改善心肌细胞的结构，增强心肌细 胞的收縮。WO0037095及WO03099300还指出神经调节蛋白可用于检 测、诊断和治疗各种心血管疾病。下面列举了与本专利技术有关的一些现有技术文献 1 、 cardiac muscle function and manipulation; WO0037095 2、生长因子神经调节蛋白及其类似物的新应用；CN1276381 3 、 neuregulin based methods and compositions for treating cardiovascular diseases; WO030993004、 You-yang Zhao, Douglas R. Sawyer, Ragavendra R. Baliga, Douglas J. Opel, Xinqiang Han, Mark A. Marchionni, and Ralph A. NeuregulinsPromote Survival and Growth of Cardiac Myocytes. Kelly J. Biol. Chem. 273, 10261—10269(1998)5、 Methods for treating muscle diseases and disorders; W094262986、 Methods of increasing myotube formation or survival or muscle cell mitogenesis, differentiation or survival using a neuregulin; US 64446427、 Therapeutic methods comprising use of a neuregulin; WO 99189768、 Methods for treating congestive heart failure; WO 00644009、 William E. Holmes, Mark X. Sliwkowski， Robert W. Akita, William J. Henzel， James Lee， John W. Park, Daniel Yansura, Nasrin Abadi, Helga Raab, Gail D. Lewis, H. Michael Shepard， Wun-Jing Kuang， William I. Wood, David V. Goeddel, Richard L. Wandlen. Identification of heregulin, a specific activator of p185 (erbB2). Science 256, 1205-1210 (1992)10 、 Douglas L Falls. Neuregulins: functions, forms, and signaling strategies. Experimental Cell Research 284, 14-30 (2003)11 、 Yosef Yarden, Mark X. Sliwkowski. Untangling the本文档来自技高网...

【技术保护点】
神经调节蛋白的制药用途，所述药物是被用于延长哺乳动物心电图的ＰＲ间期并降低其心率。

【技术特征摘要】
1. 神经调节蛋白的制药用途，所述药物是被用于延长哺乳动物心电图的PR间期并降低其心率。2. 权利要求1所述的用途，其中所述药物是被用于治疗哺乳动物 的心率失常。3. 神经调节蛋白的制药用途，所述药物是被用于增强迷走活性。4. 权利要求3所述的用途，其中所述药物是被用于治疗哺乳动物 的窦性心动过速或慢性心房纤颤。5. 神经调节蛋白的制药用途，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周明东，
申请(专利权)人：上海泽生科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]