苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法技术

一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法，用苯酚、萘酚与α－羰基Ｎ，Ｎ缩醛在酸催化下反应，生成苯并呋喃化合物；用硫酚与α－羰基Ｎ，Ｎ缩醛在酸催化剂下反应生成苯并噻吩化合物。反应温度为－１０～１０℃，投料比为１∶１当量，溶剂为二氯甲烷，酸催化剂的用量为５－２０ｍｏｌ％，搅拌０．５－２小时，升至室温，搅拌３－１０小时，加入饱和氯化铵溶液或水，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到目标产物。该方法反应简单，产率高，可快速大量合成各种取代的苯并呋喃组合库，以及衍生出多种复杂的杂环化合物，加速先导化合物的发现和寻找新的受体和酶作为靶标。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的新方法
技术介绍
苯并呋喃和苯并噻吩衍生物广泛存在于自然界。许多天然产物中包括有苯并呋喃或苯并噻吩，其中有不少是具有生物活性的化合物，有的有重要的药用价值。已经发现的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的生理活性包括杀虫，抗菌，抗微生物和抗氧化作用等。近年来，对苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的研究不但在抗肿瘤，抗病毒，调节神经系统方面获得重要进展，对新靶标的研究也越来越多。如以苯并呋喃衍生物作为HIV逆转录酶抑制剂，作用于β-受体的抗心率失常药，抗衰老药的研究等。由于苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的重要生理活性，长期以来，各种方法被用于苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的合成研究中。其中最重要的有以Pd催化为主的sonogashira反应，同时经环化得到苯并呋喃(Chem.Commun.，2001，1594；Tetrahetron Lett，2003，38(13)，2311)。合成需要使用昂贵的金属催化剂，原料较难制备，反应物之一的芳香碘代物或炔烃来源有限。其它方法包括羟基苯甲醛与卤代甲烷的成环反应等(TetrahedronAsymmetry，2003，14，1495；ibid，1659；J.Org.Chem.，2003，68，2968)，但底物的适应性不广泛，且反应步骤多，产率不高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。该方法反应简单，产率高，可快速大量合成各种取代的苯并呋喃组合库，以及衍生出多种复杂的杂环化合物，加速先导化合物的发现和寻找新的受体和酶作为靶标。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是将苯酚、萘酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化下反应，生成苯并呋喃化合物；用硫酚与α-羰基N，N缩醛在酸催化剂下反应生成苯并噻吩化合物。合成苯并呋喃化合物的反应过程如下式 本专利技术采用二取代酚时，得到下式所示的双苯并呋喃衍生物 合成苯并噻吩化合物的反应过程如下式 上述二个反应式中Y2＝对甲苯磺酰胺基、甲氧基、羟基或羰基；R1＝芳基；R2＝对甲苯磺酰胺基或羟基；R3＝芳基、烷基、甲氧基、羟基、酯基、氢、氟、氯或溴；具体地说，本专利技术提供的方法，其主要步骤是a)将酚和α-羰基N，N缩醛在低温(-10-10℃)按投料比为1∶1当量加入溶剂中；b)加入相当于一种反应物当量的5-10mol％的酸催化剂，搅拌0.5-2小时；c)升温至室温，搅拌3-10小时；d)加入等体积水，分离有机相；e)水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到目标产物。本专利技术采用的酸催化剂可以是TiCl4、Cu(OTf)2、Hf(OTf)4、InCl3、甲酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。本专利技术得到的目标产物经分离纯化后的产率为60-85％，当酸催化剂的用量为化学剂量时，某些反应可达定量产率。所有产物经核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)分析，结构无误。本专利技术采用的原料中，基本作为商品获得，由于α-羰基N，N缩醛目前尚未见有商品，因此需要用α-酮醛与胺按照文献(Tetrahedron，1999，55，8869-82)中提供的方法制备成α-羰基N，N缩醛。关于如何制备α-羰基N，N缩醛已有文献报道，且不是本专利技术所要讨论的重点，因此不作过多的描述。本专利技术可以用α-酮醛与胺代替α-羰基N，N缩醛直接进行反应，即直接进行酚、α-酮醛与胺的三组份缩合反应。另外，该反应的两个反应物酚和α-羰基缩醛均有多个反应位点，反应的多样性将产生不同的杂环分子组合库，满足组合化学合成分子多样性的要求。同时，改变反应物酚和α-羰基缩醛的结构，可以合成许多苯并呋喃的衍生物，如苯并呋喃与异喹啉稠合的生物碱，也可形成类似天然豌豆素，拟雌内酯等带有苯并呋喃环的植物防卫素，用于植物抗菌，抗病原微生物的活性测定。具体实施例方式实施例1α-羰基N，N缩醛(0.10mmol)和对叔丁基苯酚(0.10mmol)于0℃下加入干燥的二氯甲烷中，再加入5mol％的酸催化剂，反应混合物于冰浴中搅拌1h，室温搅拌8h。然后加入适量水洗去催化剂，有机相被分离，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得到苯并呋喃化合物的粗产物。粗产物经快速硅胶柱层析分离纯化得到白色晶形固体2-苯基-3-对甲苯磺酰胺基-5-叔丁基苯并呋喃，产率76％。 产物的理化指标mp 163-164℃；IR(neat)υ3291，2961，1597，1478，1446，1397，1362，1331，1167，1092，883，816，768，709，690，666cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(s，9H)，2.27(s，3H)，6.20(s，1H)，6.81(s，1H)，7.05-7.08(d，2H，J＝8.1)，7.19-7.34(m，5H)，7.57-7.59(d，2H，J＝8.1)，7.86-7.89(t，2H，J＝8.0)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，31.5，34.6，110.7，112.5，115.1，123.1，126.5，127.5，128.4，128.6，129.0，129.0，129.7，136.9，144.0，146.2，151.0，152.1；HRMS(FAB)C25H25NO3S+calcd 419.1550，found 419.1552；Anal calcd for C25H25NO3SC，71.57；H，6.01；N，3.34.FoundC，71.38；H，6.09；N，3.13. 实施例2(三组分反应)反应物为α-酮醛(0.10mmol)，胺(0.10mmol)和对叔丁基苯酚(0.10mmol)，其余条件同实施例1，产率70％，产物及其理化指标同实施例1。实施例3反应物为α-羰基N，N缩醛和1-萘酚，其余条件同实施例1。得下列苯并呋喃化合物，产率80％。 该产物的理化指标mp 260-261℃；IR(neat)υ3289，1596，1493，1447，1415，1163，1091，691，561cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，6H)，5.30(s，2H，CH2Cl2)，6.98-7.00(d，4H，J＝6.1)，7.24-7.29(m，6H)，7.46(s，2H，-NH)，7.48(s，2H)，7.52-7.54(d，4H，J＝6.2)，7.67-7.70(dd，4H，J＝1.3，6.0)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.42，108.97，112.38，120.38，126.75，127.74，128.09，128.66，128.83，129.09，135.39，143.96，150.09，153.42；MS(FAB)(M-H+)647；Anal calcd for C36H28N2O6S2CH2Cl2(containing oneCH2Cl2molecular)C，60.57；H，4.12；N，3.82；FoundC，60.73；H，4.06；N，3.92. 实施例4-5-5℃，等当量的α-羰基N，N-缩醛(0.2mmol)和对甲基苯硫酚(0.2mmol)于氮气氛围下加入10ml干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物合成的方法，用苯酚或萘酚与α－羰基Ｎ，Ｎ缩醛在酸催化下反应，生成苯并呋喃化合物，反应过程如下式：＊＊＊用硫酚与α－羰基Ｎ，Ｎ缩醛在酸催化下反应，生成苯并噻吩化合物，反应过程如下式：＊＊ ＊上述二个反应式中：Ｙ２＝对甲苯磺酰胺基、甲氧基、羟基或羰基；Ｒ１＝芳基；Ｒ２＝对甲苯磺酰胺基或羟基；Ｒ３＝芳基、烷基、甲氧基、羟基、酯基、氢、氟、氯或溴；其主要步骤是：ａ）将酚和α－ 羰基Ｎ，Ｎ缩醛在－１０－１０℃下按投料比为１∶１当量加入溶剂中；ｂ）加入相当于一种反应物当量的５－２０ｍｏｌ％的酸催化剂，搅拌０．５－２小时；ｃ）升温至室温，搅拌３－１０小时；ｄ）加入等体积水，分离有机相；ｅ ）水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到目标产物；所述的酸催化剂是：ＴｉＣｌ↓［４］、Ｃｕ（ＯＴｆ）↓［２］、Ｈｆ（ＯＴｆ）↓［４］、ＩｎＣｌ↓［３］、甲酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈拥军，陈从喜，刘利，王东，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]