新化合物ＩＩＩ制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ｉ）化合物，涉及含有这些化合物的药用组合物，涉及它们的制备方法和涉及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备治疗与体重增加、２型糖尿病和血脂失调症有关的疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物111专利
本专利技术涉及新的式⑴化合物，涉及含有这些化合物的药用组合物，涉及它们的 制备方法和涉及作为瘦蛋白受体调节剂模拟物(mimetics)的这些化合物在制备对抗与体 重增加、2型糖尿病和异常脂血症有关的病症的药物中的用途。
技术介绍
在工业化社会中，肥胖症的发病率正在不断增加。典型地，第一线的治疗是提 供患者饮食和生活方式的建议，例如减少他们日常饮食的脂肪含量和增加它们的身体活 动。然而，某些患者也可能需要经历药物治疗以保持适应前述饮食和生活方式变化所带 来的益处。瘦蛋白是脂肪细胞中合成的激素，它被认为在下丘脑中起作用，以减少食物 摄取和体重(参见，例如，Bryson，J.M.(2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。已经表明，胖人的脑脊髓液中的瘦蛋白与循环瘦蛋白的比率下降(lioistinen等， (1998)Eur.J.Clin.InvesU8 894-897)。这表明，在肥胖状态下瘦蛋白转运进入大脑的能 力不足。事实上，在肥胖症的动物模型(NZO小鼠和Koletsky大鼠)中，已经表现出瘦蛋 白转运不足，导致下降的大脑瘦蛋白含量(Kastin，A.J. (1999)Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.A.等，Q002)Brain Res.950 130-136)。在涉及饮食介导的肥胖啮齿动物的 研究中(认为啮齿动物模型更近似地类似于人肥胖症，参见，例如，Van Heek等(1997) J.Clin.Invest.99 385-390)，表明外周给予过量瘦蛋白不能有效减少食物摄取和体重，而 直接将瘦蛋白注入大脑可有效减少食物摄取和体重。还已经表明，在具有过量循环瘦蛋 白的胖人中，信号传导系统对瘦蛋白受体的频繁刺激变得不敏感(Mantzoros，C.S.(1999) Ann.Intern.Med.130 671-680)。Amgen已用重组甲硫氨酰人瘦蛋白进行临床试验。这些试验的结果是各种各样 的，例如，即使在瘦蛋白的高血浆浓度的存在下，体重减轻也是变化的，且试验患者组 的平均体重减少相对小(肥胖症战略前景(Obesity Strategic Perspective)，Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列之后，文献中已经报道发现活性片段的几个尝 试。一个实例是 Samson 等(1996) Endocrinol. 137 5182-5185 描述了 N-末端(22-56)上 的活性片段。该序列表明当ICV注射时，该序列减少食物摄取，而取自C-末端的序列 上未表现出具有任何作用。瘦蛋白片段还公开于国际专利申请W0 97/46585中。考察序列的C-末端部分的其它报道报道了 116-130片段对促黄体生成激素产生 的可能的刺激(Gonzalez 等，(1999)Neuroendocrinology70 213-220)和给予 GHRH(片 段 126-140)后对 GH 产生的作用(Hanew O003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。近来，瘦蛋白已经涉及炎症。已经报道，在细菌感染期间和炎症中，循环瘦 蛋白水平升高(参见Otero，M等O005)FEBS Lett.579 295-301其中的参考文献)。瘦蛋白也可通过促进自炎性细胞释放促炎细胞因子TNF和IL-6，起到增加炎症的作用 (Zarkesh-Esfahani，H.等 QOO1) J.Immunol.比7 4593-4599) 这些物质 Oigents)依次 可通过减少胰岛素受体发信号传导效能而有助于常见于肥胖患者的胰岛素抗性(Lyon， C.J.等O003):Endocrinol.44 2195-2200)。认为持续的低程度炎症与肥胖症(存在或 不存在胰岛素抗性和II型糖尿病)有关(Browning等Q004)Metabolism 53 899-903， 肥胖妇女血液中的炎性标记升高；Mangge等(2004)Exp.Clin.Endocrinol.Diabetesl 12 378-382，青少年肥胖症与血清炎性标记C-反应性蛋白有关；Maachi等Q004)Int.J.Obes. Relat.Metab.Disord.28 993-997,胖人的全身性低程度炎症)。通过促进脂质摄取进入巨 噬细胞和内皮功能障碍，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成，瘦蛋白也已经涉及动脉粥 样化形成的过程(参见 Lyon，C.J.等 Q003) Endocrinol. 144 2195-2200)。也已经表明，瘦蛋白促进新血管形成(血管生成)，一种涉及脂肪组织生长的过 程(Bouloumie A，等(1998)Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成还涉及糖尿病性视网膜 病(Suganami，E.等 O004)Diabetes.53 2443-2448)。还认为血管生成涉及供应异常肿瘤细胞的新血管的生长。升高的瘦蛋白水平 已经与多种癌症，尤其是人的乳癌、前列腺癌和胃肠道癌有关O004) J.Surg.Res.116 337-349)。瘦蛋白受体激动剂也可用于促进创伤愈合的药物的制备(Gorden，P.和 Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。而且，已经表明，升高大脑中的瘦蛋白信号传导可代表治疗抑郁症的一种途径 (Lu, Xin-Yun 等 O006)PNAS 103 1593-1598)。专利技术公开已经令人惊讶地发现，式⑴化合物可有效减少啮齿动物的体重和食物摄取。然 而不希望囿于理论，认为式I化合物调节瘦蛋白受体信号传导通路。在某些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动剂类性质的化合物可用来治疗与瘦蛋白 信号传导有关的疾病以及与体重增加有关的病症，例如肥胖症。本专利技术人推测，小分子 CNS渗透瘦蛋白模拟物应能绕过限定的摄取系统进入大脑。进一步地，假定这种情况反映 出人的肥胖症，本专利技术人相信，具有相对长的作用时间的CNS-活性类瘦蛋白(Ieptinoid)会 对肥胖状态及其伴随的并发症，尤其是(但不限于)糖尿病进行有效的治疗。在其它实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗剂样性质的化合物可用于治疗炎症、 动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。在第一个方面，本专利技术涉及式⑴化合物，权利要求1. 一种式⑴化合物2.根据权利要求1的化合物，其中Y是O。[R2Ia3.根据权利要求1或2的化合物，其中A是4.根据权利要求1-3中任-5.根据权利要求1-4中任-6.根据权利要求1-5中任-7.根据权利要求1-6中任-R.ο-项的化合物，其中R1是甲基。-项的化合物，其中R2和R3独立选自氢、甲基和乙基。 -项的化合物，其中R4独立选自氢、氟代、氯代和甲基。 -项的化合物，其中的化合物具有式(I')8.其中X1、R1、e、f和g如在权利要求1中所定义。 8.根据权利要求1的化合物，它选自 3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯； 3，4-二氢喹啉-1(2H)_羧酸2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物　　＊＊＊　（Ⅰ）　　或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体或Ｎ－氧化物，其中：　　Ａ选自　　＊＊＊　　其中Ｘ↑［１］是Ｎ或ＣＨ；　　和　　＊＊＊　　其中Ｘ↑［２］是Ｎ（Ｒ↑［１］）、ＣＨ（Ｒ↑［２］）或Ｏ；　　Ｒ↑［１］选自氢、Ｃ↓［１－６］－烷基（未取代或任选被独立选自卤素、羟基、氰基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一个或多个取代基取代）和Ｃ↓［１－６］－酰基（未取代或任选被独立选自卤素、羟基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一个或多个取代基取代）；　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］－烷基（未取代或任选被独立选自卤素、羟基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一个或多个取代基取代）和Ｃ↓［１－６］－烷氧基（未取代或任选被独立选自卤素、羟基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基的一个或多个取代基取代）；　　Ｒ↑［４］独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］－烷基和Ｃ↓［１－６］－烷氧基；　　Ｙ是Ｏ、Ｎ（Ｒ↑［５］）或ＣＨ↓［２］；　　Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１－４］－烷基；　　ａ、ｂ和ｃ各独立为１、２或３；　　ｄ是０、１或２；　　ｅ是１、２或３；和　　ｆ和ｇ各独立为０、１或２，前提是１≤ｆ＋ｇ≤３；　　和进一步的前提是，所述化合物不是：　　.２，３－二氢－１－［１－氧代－３－（１－哌嗪基）丙基］－１Ｈ－吲哚；　　.２，３－二氢－３－甲基－１Ｈ－吲哚－１－羧酸（１－丁基－４－哌啶基）甲基酯；　　.３，４－二氢－Ｎ－［３－（１－哌嗪基）丙基］－２（１Ｈ）－异喹啉甲酰胺；　　.Ｎ－［３－（六氢－１Ｈ－１，４－二氮杂－１－基）丙基］－３，４－二氢－２（１Ｈ）－异喹啉甲酰胺；　　.２，３－二氢－２－甲基－１－［３－（４－甲基－１－哌嗪基）－１－氧代丙基］－１Ｈ－吲哚；　　.２，３．二氢－Ｎ－（２－哌啶基甲基）－１Ｈ－吲哚－１－甲酰胺；或　　.１，２，３，４－四氢－６，７－二甲氧基－２－［１－氧代－３－（３－哌啶基）丙基］－异喹啉。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JW博伊德，GA布朗，M希金博顿，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]