杂双官能的聚乙二醇试剂制造技术

本发明专利技术涉及杂双官能的聚乙二醇试剂，生产它们的方法及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂双官能的聚乙二醇试剂，其生产方法及其使用方法。
技术介绍
聚乙二醇(PEG)是一种惰性、无毒的水溶性聚合物。这些和其他所需性能的结果 是，发现PEG的衍生物在各种药物、生物医疗和生物技术应用中作为试剂。然而，未改性的PEG本身不可用作试剂，因为它对端羟基的反应性有限。因此，为 了制备有用的PEG试剂，必须改性端羟基之一，使之成为更具有反应性的基团。根据现有 技术的方法，通过首先以烷基醚或其他非反应性官能团形式封端其他端羟基，然后将未封 端的端羟基转化成亲电中心，例如活化的羧酸酯，从而将新的官能团施加到端羟基之一上。 或者，施加官能团到一个端羟基上，并分离单官能化PEG与未改性PEG、单官能化PEG和双 官能化 PEG 的混合物(Morpurgo 等人，Bioconjugate Chem.，7，363-368，(1996) ；Zalipsky 等人，J. Bioactive and Compatible Polymers，5，227-231，(1990) ；Snow 等人，美国专利 No. 5，414，135 ；Shadle 等人，美国专利 No. 4，847，325)。双官能PEG试剂在PEG分子的两个末端上含有反应性基团。这些双官能试剂在 PEG的两个末端上可含有相同的反应性基团(即均双官能PEG试剂)或不同基团(即杂双 官能PEG试剂)。相对于均双官能PEG试剂，杂双官能PEG试剂提供的优点在于，杂双官能 PEG试剂的每一官能团可与每一端基上的不同分子形成共价连接。在这一反应中，两个单独 的分子通过PEG聚合物连接。然而，尤其当在PEG分子的每一末端上希望不同官能团(即 杂双官能试剂)时，合成双官能试剂变得复杂。因此，仍急需开发新的杂双官能PEG试剂和生产这种试剂的方法。专利技术概述本专利技术提供一组新型的杂双官能PEG试剂。本专利技术的杂双官能PEG试剂相对于现 有技术具有以上提及的和其他优点。本专利技术的这些试剂包括新的和有用的官能团的结合且 可与一种或多种合适的目标分子反应。当发生这种反应时，PEG共价连接到一个或多个目 标分子上。本专利技术的杂双官能PEG试剂提供可具有不同相对反应性的两个官能团。在一些实 施方案中，一个官能团可比另一官能团更具有反应性。在其他实施方案中，一个官能团可对 特定的目标分子是优选的或者甚至具有选择性。在其他实施方案中，一个官能团可与目标 在一定反应条件下选择形成共价键。官能团之间反应性的差别有助于连接到两个不同的分子上，因为甚至在第二官能 团存在下，第一官能团可与第一目标分子反应并形成共价键。随后，具有不同相对反应性的 第二官能团然后可与第二目标分子反应并形成共价键。在一个方面中，本专利技术提供含下式(I)的化合物的试剂 其中Y选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中Y被一个或多个取代 基R2任选取代；R2独立地选自支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链 C2-C6 炔基，羟基，C1-C6 烷氧基，CO2H, CO2 (C1-C6 烷基)，CONH2, CONH (C1-C6 烷基)，CON (C1-C6 烷基)2，硝基，氰基和卤素，其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个 氟取代；R1是C6-C14芳基，或含选自N、N(R7)、0、S和S(O)m中的一个或多个杂原子的C5-C14 杂芳基，其中m为1或2，和其中R1被一个或多个取代基R8任选取代；R7选自H、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链C2-C6炔基， 其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个氟取代；R8独立地选自支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链C2-C6炔 基，羟基，NH2, NH(C1-C6 烷基)，N(C1-C6 烷基)2，C1-C6 烷氧基，CO2H, CO2 (C1-C6 烷基)，CONH2, CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，硝基，氰基和卤素，其中在烷基、烯基或炔基链内的一 个或多个氢可被一个或多个氟取代；和η 是整数 1-1500。在化合物(I)的一些实施方案中，η优选是整数50-250。在化合物(I)的一些实 施方案中，R1优选是苯基、吡啶基、嘧啶基或萘基，其中该环被一个或多个取代基R8任选取 代。在化合物(I)的一些实施方案中，R1优选是苯基和R8是硝基。在另一方面中，本专利技术提供含下式(II)的化合物的试剂 (II)其中R6是H，支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链C2-C6炔 基，和η 是整数 1-1500。在化合物(II)的一些实施方案中，η优选是整数50-250。在一些实施方案中，R6 优选是H或甲基。在另一方面中，本专利技术提供生产式(XIV)的杂双官能PEG化合物的方法 该方法包括下述步骤(a)使式(III)的化合物与二乙烯基砜反应， 形成式(XV)的化合物 和(b)在酯偶联剂存在下，使式(XV)的化合物与HO-R4反应，形成式(XIV)的化 合物，其中Y选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中Y被一个或多个取代基R2 任选取代；R2独立地选自支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链C2-C6炔 基，羟基，C1-C6 烷氧基，CO2H, CO2 (C1-C6 烷基)，CONH2, CONH (C1-C6 烷基)，CON (C1-C6 烷基)2， 硝基，氰基和卤素，其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个氟取代；R5 是 H ；R4是C6-C14芳基，或含选自N、N(R7)、0、S和S(O)m中的一个或多个杂原子的C5-C14 杂芳基，其中m为1或2，和其中R4被一个或多个取代基R8任选取代；R7选自H、支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链C2-C6炔基， 其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个氟取代；R8选自支链或直链C1-C6烷基、支链或直链C2-C6烯基，支链或直链C2-C6炔基， 羟基，NH2, NH(C1-C6 烷基)，N(C1-C6 烷基)2，C1-C6 烷氧基，CO2H, CO2 (C1-C6 烷基)，CONH2, CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，硝基，氰基和卤素，其中在烷基、烯基或炔基链内的一 个或多个氢可被一个或多个氟取代；和η 是整数 1-1500。在一些实施方案中，HO-R4是对硝基苯酚，和η是整数50-250。上述方法有利地提供甚至在游离酸存在下，使二乙烯基砜与化合物(III)反应的 有效方法。在另一方面中，本专利技术提供生产式(XIV)的杂双官能PEG化合物的方法 该方法包括下述步骤Io (a)在酯偶联剂存在下，使式(XV)的化合物 与R14-R4反应，形成式(XIV)的化合物， 其中Y、R2、R5、R4和η如上所定义，和R14 选自 HO-、CF3C (0) -0-、CH3S (0) 2_0_、CF3S (0) 2_0_、CH3 (C6H4) S (0) 2_0_、Cl、Br 和在一些实施方案中，R14是CF3C(O)-O-, R4是苯基和R8是硝基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含式（Ⅰ）的化合物的试剂：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｙ选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚炔基，其中Ｙ被一个或多个取代基Ｒ↑［２］任选取代；　　Ｒ↑［２］独立地选自支链或直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，支链或直链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，支链或直链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，ＣＯ↓［２］Ｈ，ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），ＣＯＮ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］，硝基，氰基和卤素，其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个氟取代；　　Ｒ↑［１］是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基，或含选自Ｎ、Ｎ（Ｒ↑［７］）、Ｏ、Ｓ和Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］中的一个或多个杂原子的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］杂芳基，其中ｍ为１或２，和其中Ｒ１被一个或多个取代基Ｒ↑［８］任选取代；　　Ｒ↑［７］选自Ｈ，支链或直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，支链或直链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，支链或直链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个氟取代；　　Ｒ↑［８］独立地选自支链或直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，支链或直链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，支链或直链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，羟基，ＮＨ↓［２］，ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，ＣＯ↓［２］Ｈ，ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），ＣＯＮ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］，硝基，氰基和卤素，其中在烷基、烯基或炔基链内的一个或多个氢可被一个或多个氟取代；和　　ｎ是整数１－１５００。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DE莱维，S扎里普斯基，SM夏莫，
申请(专利权)人：因特拉迪格姆公司，
类型：发明
国别省市：US