改进的放射性药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了９９ｍＴｃ－替曲膦放射性药物组合物，其包含特定摩尔比范围的替曲膦和辐射防护剂。还提供了本发明专利技术放射性药物组合物的制剂的试剂盒和多剂量试剂盒，以及制备放射性药物组合物的多个单位患者剂量和放射性药物组合物的单位剂量的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改进的放射性药物组合物。具体地说，本专利技术涉及包含mTc-替曲膦 (tetrofosmin)的放射性药物组合物。相关技术的说明基于放射性同位素锝-99m(99mTc)的体内成象放射性药物对各种临床应用众所周 知，包括功能研究(例如肾)和灌注研究(尤其是心脏和脑)。放射性同位素mTc具有6 小时的半衰期，所以，通常在使用之前不久用所谓的“试剂盒”来制备mTc放射性药物。用于制备99mTc放射性药物的这些试剂盒容许使用者保存非放射性的原料，包含必 要反应物的冷冻干燥管瓶，其设计成与来源于mTc供给源的99mTc-高锝酸盐(Tc04_)重组， 从而以容易的方式得到所需要的无菌的mTc放射性药物。jiao. mTc-高锝酸盐在等渗盐 水中的无菌溶液是通过用无菌盐水洗脱锝产生剂所获得的，这在本领域是已知的。制备99mTc放射性药物的试剂盒一般包括(i)与99mTc形成金属配合物的配体，(ii)生物相容性还原剂，其能够将高锝酸盐(即Tc (VII))还原至更低氧化态的目 标mTc金属配合物产品。mTc高锝酸盐的生物相容性还原剂一般是亚锡离子，即Sn(II)。试剂盒可以额外 包括赋形剂，例如弱螯合剂(例如葡糖酸盐，葡庚糖酸盐，酒石酸盐，膦酸盐或EDTA)；稳定 剂；PH值调节剂；缓冲剂；增溶剂或填充剂(例如甘露糖醇，肌醇碳酸氢钠或氯化钠)，从而 便于试剂盒组成部分的操作和冷冻干燥。为了便于储存和分配，通常将非放射性的试剂盒 以冻结干燥状态提供于无菌密封管瓶中。还应该使最终用户容易地将冷冻干燥制剂在盐水 中与无菌99mTc-高锝酸盐重组，以便得到为人类使用的目标无菌注射用mTc放射性药物。 非放射性的锝试剂盒的保存期限可以是几个月。放射性药物通常借助于一次性临床等级注射器(一般由塑料制成)给药。众所周 知，在注射准备期间，由于放射性药物与其所接触表面(包括注射器的表面)的吸附，出现 放射性药物的不完全递送现象。不希望有的后果是注射活性的降低。这可以导致注射剂量 的放射性不足，并由此需要制备更高活性样品，从而在制备期间造成辐射接触增加的不合 需要的后果。因此，很清楚，放射性药物的吸附应该减到最小。已知可以吸附到一次性临床 等级注射器上的具体放射性药物是mTc-替曲膦，并且许多研究已经评价了这种现象。Bartosch 等人(1998Eur. J. Nuc. Med. 25 (9) ppl333_5)研究了 99mTc_ 替曲膦在重组 Myoview 中滞留到2ml —次性塑料注射器(从HenkeSass Wolf GmbH获得)上的现象。在 这些注射器中，发现mTc-替曲膦滞留的最高测定值大约为5% (在注射器中储存30分钟 之后)。在另一个研究中，对于几种通常使用的放射性药物的剩余活性，比较了各种 牌号的一次性塑料注射器(Gunaskera 等人 1996J. Nuc. Med. 23pl250&2001Nuc. Med. Comm. . 22pp493-497)。这个研究显示，在重组Myoview 中99mTc_替曲膦的粘结数量显著地 取决于注射器的牌号。例如，在注射器中30分钟之后，与Becton-Dickinson( 30% )和Sherwood( 16% )的一次性注射器相比，观察到99mTc_替曲膦与Braim—次性注射器的粘 结降低( 6%)。在99mTc-替曲膦(在重组MyoviewTM中)吸附到2ml—次性塑料注射器上 的进一步分析中，证明了这种可变性(Jansson等人1998J. Nuc. Med. Technol. 26ppl96_9)。 这个研究发现，与 Becton-Dickinson Discardit ( 8 % )、Cordan Once ( 15%)和 Becton-Dickinson Plastipak( 22 % ) 一次性注射器(按此顺序(order))相比较， mTc-替曲膦与Braim Injekt 一次性注射器的粘结降低( 3% )。为了克服mTc-替曲膦与某些一次性注射器类型的高吸附问题，规定了给予 mTc-替曲膦的具体注射器类型所使用的溶液。然而，对于具体注射器类型而言，由于在批 次之间具有一定量的可变性，所以，假定在相同注射器类型的批次与批次之间出现可变吸 附也是有道理的。因此优选，使溶液对任何注射器类型的任何批次都可使用，以使医院和放 射性药物不必改变其优选制备方法。对于所有的注射器类型而言，降低滞留的活性是有利 的。Myoview 试剂盒是包含冷冻干燥制剂的10ml管瓶替曲膦0.23mg二水氯化亚锡30iig磺基水杨酸二钠0. 32mgD-葡糖酸钠l.Omg碳酸氢钠1.8mg重组时的pH 值8. 3-9. 1，其在氮气氛围(USP/NF)下密封10ml小玻璃管中，当其与无菌的高锝酸钠[mTc] 注射液(USP/Ph.Eur.)重组时，得到包含心脏成象的放射性药物99mTc替曲膦的溶液。替曲 膦的摩尔浓度将根据重组体积的变化而变化。当按照制造商说明书(包装叶)进行重组时， 重组冷冻干燥Myoview 制剂所使用的体积在4-8ml范围。这可以提供0. 15mM替曲膦的最 大摩尔浓度(1M替曲膦=382. 45g/L)。Myoview 的另一种可商购形式是简便注射或“组合”形式，其在日本从1997年 以来就一直出售。这种“组合”形式包括在注射器-管瓶(即，带有独立活塞和针头的管 瓶)的水溶液中预先形成的99mTc_替曲膦锝配合物，这种设计是为了容易组装，以便得到包 含放射性药物的注射器。Myoview “组合”溶液包含0. 14mg/ml (0. 37mM)浓度的替曲膦和 1. 36mg/ml (7. 7mM)浓度的抗环血酸。因此，在这种制剂中，替曲膦抗环血酸的摩尔比是 0. 05 1.0。W0 2002/053192描述了包含mTc金属配合物的稳定化的mTc放射性药物制剂。 这种试剂盒不同于标准Myoview 试剂盒，因为它还包含辐射防护剂以及抗菌防腐剂。辐射 防护剂选自抗环血酸、对氨基苯甲酸和龙胆酸。抗菌防腐剂是下式的对羟苯甲酸 其中R是Ch烷基，M是H或生物相容性阳离子。W0 2002/053192讲述当mTc 放射性药物是Myoview 且辐射防护剂是抗环血酸时，抗环血酸存在范围是0. 4至1. 5mg/ cm3(2. 5至10mM)。WO 2002/053192的实验性实施例公开了包含mTc-替曲膦的放射性药 物组合物，其具有大约0.045 1.0的替曲膦与抗环血酸的摩尔比。在W0 2006/064175中，提供了 Myoview 试剂盒，包含选自抗环血酸或其与生物 相容性阳离子所形成盐的辐射防护剂。对于抗环血酸而言，公开的合适浓度范围是0.05 至 100mg/cm3(或 0. 28 至 568mM)，优选范围是 0. 2 至 10mg/cm3(l. 14 至 57mM)，最优选范 围是0. 4至1. 5mg/cm3(2. 5至10mM)。在W0 2006/064175的实验性实施例中，公开了大约 0.06 1.0的替曲膦与抗环血酸的摩尔比，该摩尔比与W02002/053192所公开的摩尔比的 幅度类似。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
放射性药物组合物，包含：（ｉ）在生物相容性载体中的替曲膦的↑［９９ｍ］Ｔｃ配合物；（ｉｉ）替曲膦；和，（ｉｉｉ）辐射防护剂，其选自抗环血酸或抗环血酸与生物相容性阳离子所形成的盐；其中替曲膦（ｉ）＋（ｉｉ）与辐射防护剂（ｉｉｉ）的摩尔比在０．１０∶１．０至１．０∶１．０的范围。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-9-21 0718386.6;US 2007-9-21 60/974,089放射性药物组合物，包含(i)在生物相容性载体中的替曲膦的99mTc配合物；(ii)替曲膦；和，(iii)辐射防护剂，其选自抗环血酸或抗环血酸与生物相容性阳离子所形成的盐；其中替曲膦(i)+(ii)与辐射防护剂(iii)的摩尔比在0.10∶1.0至1.0∶1.0的范围。2.权利要求1的放射性药物组合物，其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔比在0.2 1.0 至1.0 1.0的范围。3.权利要求1或2的任何一项的放射性药物组合物，其中替曲膦与辐射防护剂的摩尔 比在0.2 1.0至0.5 1.0的范围。4.权利要求1-3的任一项的放射性药物组合物，其进一步包含生物相容性还原剂。5.权利要求4的放射性药物组合物，其中生物相容性还原剂包括亚锡离子。6.权利要求1至5的任一项的放射性药物组合物，其进一步包含pH值调节剂。7.权利要求6的放射性药物组合物，其中所述pH值调节剂包括碳酸氢钠。8.权利要求1至7的任一项的放射性药物组合物，其进一步包含至少一种反式螯合剂， 反式螯合剂(transchelator)选自5_磺基水杨酸和葡糖酸或其与生物相容性阳离子所形 成的盐。9.权利要求1至8的任一项的放射性药物组合物，其中替曲膦的浓度在0.08-0. 40mM 的范围。10.权利要求9的放射性药物组合物，其中替曲膦的浓度在0.10-0. 20mM的范围。11.权利要求1至10的任一项的放射性药物组合物，其中辐射防护剂的浓度在 0. 30-0. 60mM 的范围。12.权利要求11的放射性药物组合物，其中辐射防护剂的浓度在0.38-0. 57mM的范围。13.权利要求1至12的任一项的放射性药物组合物，其中辐射防护剂是抗环血酸。14.权利要求1至13的任一项的放射性药物组合物，其中生物相容性载体包括盐水溶液。15.放射性药物mTc-替曲膦的单位患者剂量，其在临床等级容器或注射器中包含权 利要求1至14的任一项的放射性药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：J维格兰，GK马森，S赫姆斯塔，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]