取代的酰胺、其制备方法及其用于治疗疾病例如癌症的用途技术

在本文中描述了抑制Ｂｔｋ的式（Ｉ）的化合物。描述了药物组合物，其包含至少一种式（Ｉ）的化合物，以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学可接受的媒介。描述了用于治疗患有应答Ｂｔｋ活性和／或Ｂ细胞活性抑制的某些疾病的患者的方法。描述了用于确定样品中存在Ｂｔｋ的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的酰胺、其制备方法及其用于治疗疾病例如癌症的用途按照35U.S.C. § 119(e)，本申请要求于2007年9月20日提交的美国临时申请号 60/973，995以及于2008年5月6日提交的美国临时申请号61/050，777的优先权，它们援 引加入本文中。本文提供某些取代的酰胺和相关化合物、包含这些化合物的组合物和它们的使用方法。蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Btk) 是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞活化、信号转导和存活 的调节剂。经B细胞受体(BCR)的B细胞信号转导能产生广泛的生物学输出信号 (biological output)，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续 时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成 导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X连锁 无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细 胞的免疫应答受损和BCR刺激后持续的钙信号的显著减弱有关。Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经 在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型 中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。而且，Btk缺陷小鼠还能抵抗形成胶原诱 发性关节炎并能对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机 制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的蛋白质系治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗若干 自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk抑制剂可以 被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能 很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-a和其它炎 性细胞因子的释放)有关，并且人Btk缺陷与激活的单核细胞产生TNF-a大大减少有关。因此，抑制Btk活性可以用于治疗变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎 性疾病，例如SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无 力、变应性鼻炎和哮喘。而且，据报道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌症 以及治疗B细胞淋巴瘤和白血病。而且，考虑到Btk在破骨细胞功能方面的作用，抑制Btk 活性可能有助于治疗骨病例如骨质疏松。提供式I的化合物16(式I)及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物，其中X 选自 N和 CR2;Y 选自 N和 CR3’；Z选自N和CR3 ；条件是每次仅X、Y和Z之一是N ；W选自 N禾口 CH;V选自CH和N ；条件是W和V之一必须是N并且W和V不都是N ；R1 选自R2 选自 H、CH3、F、CI、CN、0CH3、OH 禾口 CF3 R2’选自H和F ; R3 选自 H、CH3、CF3、F、CI、CN 禾口 0CH3 ； R3’ 选自 H、CH3、F、CI、CN 禾口 0CH3 ； R4是 m 选自 0 和 1 ;n 选自 0 禾口 1 ；R5选自H、CrC6烷基和C3_C6环烷基，其中所述烷基任选地被选自OH、F和0CH3的 一个或多个取代基取代；R6选自！！和^-仏烷基；或者，R5和R6任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有 0-1个额外的N、S或0的4-至6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被Q-Q烷 基取代，并且所述环任选地被0H取代；R7选自HWi-C；烷基和C3_C6环烷基，其中所述烷基任选地被选自0H和0 (Q-C；烷 基)的一个或多个取代基取代；或者，R6和R7任选地通过和它们直接相连的分别的氮原子 与-N(R5)C(R9) (CH2)nC( = 0)N(R8)-基团一起形成 6-元环；R8选自H和CrQ烷基，其中所述烷基任选地被选自0H、F和0CH3的一个或多个取 代基取代；或者，R7和R8任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有0-1个额外的N、S或 的4-至6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被q-Q烷基取代，并且所述环 任选地被0H取代；R9 选自 H 禾口 CH3 ；R10选自OH、H以及任选地被N (R9) 2取代的C「C3烷基；R11 选自 H、CH3 和 CF3 ；且R12 是 C「C3 烷基。提供药物组合物，其包含式I-IX中任一式的化合物，以及至少一种选自载体、辅 剂和赋形剂的药学可接受的媒介(vehicle)。提供包装的(packaged)药物组合物，其包含本文所述的药物组合物；和使用所述组合物来治疗患有应答Btk活性抑制的疾病的患者的说明书。提供用于治疗患有应答Btk活性抑制的疾病的患者的方法，其包括向所述个体给 药有效量的式I-ix中任一式的化合物。提供用于治疗患有选自癌症、骨病、自身免疫性疾病、炎性疾病、急性炎症反应和 变态反应性疾病的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的式I-IX中任一式 的化合物。提供用于增强癌细胞对化学疗法敏感性的方法，其包括向正接受用化学治疗剂进 行化学治疗的患者给药足以增强癌细胞对所述化学治疗剂的敏感性的量的式I-ix中任一 式的化合物。提供减少施药错误和增强正接受应答Btk活性抑制的疾病的治疗的患者的治疗 顺应性的方法，所述方法包括提供本文所述的包装的药物制剂，其中所述说明书还包括与 所述包装的药物组合物有关的禁忌证和不良反应信息。提供用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表达Btk的细胞与足以可检测地 降低体外ATP水解的水平的量的式I-IX中任一式的化合物接触。提供用于确定样品中存在Btk的方法，其包括在允许检测Btk活性的条件下使所 述样品与式I-IX中任一式的化合物接触，检测所述样品中Btk活性的水平，并由此确定样 品中存在或不存在Btk。提供用于抑制B细胞活性的方法，其包括使表达Btk的细胞与足以可检测地降低体外B细胞活性的量的式I-IX中任一式的化合物接触。如在本说明书中使用的，以下词语和短语一般意在具有如下所述的含义，除了使 用它们的上下文另外指示的范围。在全文中以下缩写和术语具有所指示的含义。如本文中使用的，当任何变量在化学式中出现多于一次时，其每次出现时的定义 独立于其在每次其它出现时的定义。根据专利中英文单词“a”和“the”的一般意义，例如 提及“a”激酶或化合物或者“the”激酶或化合物包括一种或多种激酶或化合物。断裂的键J ^指示连接的点。如本文中使用的，“烷基”包括具有所指示的碳原子数的直链的和支链的烃链。例 如(^-(6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基 等。当命名具有特定碳原子数的烷基基团时，意在包括所有具有该碳原子数的几何异构体； 因此，例如，“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。如本文使用的，“调节”指相对本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物或混合物，其中＊＊＊（式Ⅰ）Ｘ选自Ｎ和ＣＲ↑［２］；Ｙ选自Ｎ和ＣＲ↑［３’］；Ｚ选自Ｎ和ＣＲ↑［３］；条件是每次仅Ｘ、Ｙ和Ｚ之一是Ｎ；Ｗ选自Ｎ和ＣＨ；Ｖ选自ＣＨ和Ｎ；条件是Ｗ和Ｖ之一必须是Ｎ并且Ｗ和Ｖ不都是Ｎ；Ｒ↑［１］选自：＊＊＊Ｒ↑［２］选自Ｈ、ＣＨ↓［３］、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＨ和ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［２’］选自Ｈ和Ｆ；Ｒ↑［３］选自Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ和ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［３’］选自Ｈ、ＣＨ↓［３］、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ和ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［４］是＊＊＊ｍ选自０和１；ｎ选自０和１；Ｒ↑［５］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，其中所述烷基任选地被选自ＯＨ、Ｆ和ＯＣＨ↓［３］的一个或多个取代基取代；Ｒ↑［６］选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或者，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有０－１个额外的Ｎ、Ｓ或Ｏ的４－至６－元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代，并且所述环任选地被ＯＨ取代；Ｒ↑［７］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，其中所述烷基任选地被选自ＯＨ和Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）的一个或多个取代基取代；或者，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］任选地通过和它们直接相连的分别的氮原子与－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｒ↑［９］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］）－基团一起形成６－元环；Ｒ↑［８］选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其中所述烷基任选地被选自ＯＨ、Ｆ和ＯＣＨ↓［３］的一个或多个取代基取代；或者，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有０－１个额外的Ｎ、Ｓ或Ｏ的４－至６－元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代，并且所述环任选地被ＯＨ取代；Ｒ↑［９］选自Ｈ和ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［１０］选自ＯＨ、Ｈ以及任选地被Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↑［１１］选自Ｈ、ＣＨ↓［３］和ＣＦ↓［３］；且Ｒ↑［１２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-20 60/973,995;US 2008-5-6 61/050,777式I的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物或混合物，其中X选自N和CR2；Y选自N和CR3’；Z选自N和CR3；条件是每次仅X、Y和Z之一是N；W选自N和CH；V选自CH和N；条件是W和V之一必须是N并且W和V不都是N；R1选自R2选自H、CH3、F、Cl、CN、OCH3、OH和CF3；R2’选自H和F；R3选自H、CH3、CF3、F、Cl、CN和OCH3；R3’选自H、CH3、F、Cl、CN和OCH3；R4是m选自0和1；n选自0和1；R5选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中所述烷基任选地被选自OH、F和OCH3的一个或多个取代基取代；R6选自H和C1-C6烷基；或者，R5和R6任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有0-1个额外的N、S或O的4-至6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被C1-C3烷基取代，并且所述环任选地被OH取代；R7选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中所述烷基任选地被选自OH和O(C1-C4烷基)的一个或多个取代基取代；或者，R6和R7任选地通过和它们直接相连的分别的氮原子与-N(R5)C(R9)(CH2)nC(＝O)N(R8)-基团一起形成6-元环；R8选自H和C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被选自OH、F和OCH3的一个或多个取代基取代；或者，R7和R8任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有0-1个额外的N、S或O的4-至6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被C1-C3烷基取代，并且所述环任选地被OH取代；R9选自H和CH3；R10选自OH、H以及任选地被N(R9)2取代的C1-C3烷基；R11选自H、CH3和CF3；且R12是C1-C3烷基。FPA00001138168400011.tif,FPA00001138168400012.tif,FPA00001138168400021.tif,FPA00001138168400022.tif2.权利要求1的化合物，其中R11是CH3。3.权利要求2的化合物，其中W是N并且V是CH。4.权利要求3的化合物，其中X是CR2。5.权利要求3的化合物，其中X是N。 权利要求3的化合物，其中Y是CR3’。 权利要求3的化合物，其中Y是N。 权利要求3的化合物，其中Z是CR3。 权利要求3的化合物，其中Z是N。权利要求3的化合物，其中所述化合物是6.7.8.9.10. (式 VIII)。11.权利要求1-10中的任一项的化合物，其中R2’是F。12.权利要求1-10中的任一项的化合物，其中R2’是H。13.权利要求12的化合物，其中R1选自R3 选自 H、CH3、F 禾口 C1 ； R3’ 选自 H、CH3、F 禾口 C1 ； R5选自H和CfQ烷基；R6选自H和Ci-Q烷基；或者，R5和R6任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有0-1 个额外的N、S或0的6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被q-Q烷基取代； R8选自H和Ci-Q烷基；或者，R7和R8任选地与同它们相连的氮原子一起形成具有0-1个额外的N、S或0的4-至6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被CfQ烷基取代；R1CI选自！！或^-仏烷基；且 R11 是 CH3o14.权利要求12的化合物，其中m是0并且n是0。15.权利要求14的化合物，其中R1选自16.权利要求1-12中的任一项的化合物，其中R2选自H、CH3、F和C1。17.权利要求1-15中的任一项的化合物，其中R2选自CH3、F和C1。18.权利要求17的化合物，其中R2是CH3。19.权利要求16-18中的任一项的化合物，其中R3选自H、CH3、F*C1。20.权利要求19的化合物，其中R3是H。21.权利要求19或20的化合物，其中R3’选自H、CH3、F、C1、CN。22.权利要求21的化合物，其中R3’是H。23.权利要求21或22的化合物，其中R5选自H和任选地被0H取代的Q-Q烷基。24.权利要求21或22的化合物，其中R5选自H和CfQ烷基。25.权利要求23或24的化合物，其中R6选自H和CfQ烷基。26.权利要求21或22的化合物，其中R5和R6与同它们相连的氮原子一起形成氮杂环 丁烷基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基或吗啉基。27.权利要求23-26中的任一项的化合物，其中R7选自H、甲基、乙基、-(CH2)20H 和-(ch2)2och3。28.权利要求23或24的化合物，其中R6和R7通过同它们直接相连的分别的氮原子29.权利要求1-28中的任一项的化合物，其中R8选自H和CfC3烷基。30.权利要求1-26中的任一项的化合物，其中R7和R8与同它们相连的氮原子一起形 成具有0-1个额外的N、S或0的4-至6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地被 CrC3烷基取代。31.权利要求1-26中的任一项的化合物，其中R7和R8与同它们相连的氮原子一起形 成具有0-1个额外的N或0的4-元环或6-元环，其中所述任选的额外的环氮原子任选地 被甲基或乙基取代，并且所述环任选地被0H取代。32.权利要求31的化合物，其中R7和R8与同它们相连的氮原子一起形成任选地被0H 取代的N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉基或氮杂环丁烷基。33.权利要求1-32中的任一项的化合物，其中R9是H。34.权利要求1-33中的任一项的化合物，其中R1(l选自H和CH3。35.权利要求34的化合物，其中R1Q是H。与-N(R5)C(R9) (CH2)nC( = 0)N(R8)-基团一起形成36.权利要求1的化合物，其选自N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1-(乙基(异丙基)氨基)-2- ((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-氧代 乙基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四 氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，2-双(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧 代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，2-双(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧 代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-甲酰 胺；N- (3- (6- (4- (1-乙基-4-甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧代-4， 5_ 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4_叔丁基-N-(3-(6-(4-(l-乙基-4-甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4_甲 基-5-氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；(幻4-(3-(6-(4-(3-(二甲基氨基)-2-(异丙基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N-(3-(6-(4-(3-( 二甲基氨基)-1-(异丙基(甲基)氨基)_3_氧代丙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1-氨基-2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4_叔丁基-N-(3-(6-(4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧 代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；N-(3-(6-(4-(2-氨基-1-(异丙基(甲基)氨基)_2_氧代乙基)苯基氨基)-4_甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰 胺；N- (2-甲基-3- (4-甲基-6- (4- (1-甲基-3-氧代哌嗪_2_基)苯基氨基)_5_氧代-4， 5_ 二氢吡嗪-2-基)苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(3-(6-(4-(2-( 二甲基氨基)-1-(异丙基(甲基)氨基)_2_氧代乙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；4-叔丁基4-(3-(6-(4-(2-(二甲基氨基)-1-(异丙基(甲基)氨基)_2_氧代乙基) 苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；(S) -4-叔丁基-N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；(R) -4-叔丁基-N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-5-氧代-4，5- 二氢吡 嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4-(乙基(甲基)氨基)苯甲酰胺；(R) -N- (3- (6- (4- (2- ( 二甲基氨基)-1-(异丙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4- (1-乙基环丙基)苯甲酰胺；4-叔丁基-N- (3-(6- (4- (1- (4-乙基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基氨 基)-4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；N-(3-(6-(4-(l-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰 胺；N-(3-(6-(4-(l-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，2-双(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧 代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺；4-叔丁基-N- (3- (6- (4- (2- ( 二甲基氨基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯 基氨基)_4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (2- ( 二甲基氨基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N-(3-(6-(4-(2-( 二甲基氨基)-1-(4_乙基哌嗪-1-基)_2_氧代乙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并 [b]噻吩-2-甲酰胺；4_叔丁基-N-(3-(6-(4-(l-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨 基)_2_氧代乙基)苯基氨基)-4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基) 苯甲酰胺；N-(3-(6-(4-(l-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)_2_氧代乙 基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢 苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(3-(6-(4-(l-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-((2_甲氧基乙基)(甲基)氨基)_2_氧代 乙基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四 氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(3-(6-(4-(1-异丙基-4-甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N- (2-氯-3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧 代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩_2_甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4-(乙基(甲基)氨基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1-(乙基(异丙基)氨基)-2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰 胺；N-(3-(6-(4-(l-(乙基(异丙基)氨基)-2-(4_乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯 基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b] 噻吩-2-甲酰胺；N-(3-(6-(4-(2-( 二甲基氨基)-1-(乙基(异丙基)氨基)_2_氧代乙基)苯基氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N-{3-[6-({4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1_(吗啉-4-基)-2_氧代乙基]苯基}氨 基)-4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-2-甲酰胺；N-{2-甲基-3-[4-甲基_6-({4-[(甲基氨基甲酰基)(吗啉-4-基)甲基]苯基}氨 基)-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基]苯基} -4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；N- {3- [6- ({4- [2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-[乙基(丙-2-基)氨基]-2-氧代乙基]苯 基}氨基)_4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-2-甲酰胺；N-{3-[6-({4-[( 二甲基氨基甲酰基)[乙基(丙-2-基)氨基]甲基]苯基}氨 基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基} -4H，5H，6H，7H，8H-环庚并 [b]噻吩-2-甲酰胺；N- {3- [6- ({4- [ 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2- (4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基} 氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基} -4H，5H，6H，7H，8H-环庚并 [b]噻吩-2-甲酰胺；N-[3-(6-{[4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基]氨基} _5_氧代-4，5-二氢吡 嗪-2-基)-2_甲基苯基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；N-{3-[6-({4-[氮杂环丁烷-1-基(二甲基氨基甲酰基)甲基]苯基}氨基)_4_甲 基-5-氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}-4H，5H，6H，7H，8H-环庚并[b]噻 吩-2-甲酰胺；N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-6-{[4-(1，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基] 氨基} -4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩_2_甲酰胺；8N-[5-氯-3-(6-{[4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基]氨基}_4_甲基-5-氧 代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-氟苯基]-4，5，6，7-四氢苯并噻吩_2_甲酰胺；N-{3-[6-({4-[氮杂环丁烷-1-基(二甲基氨基甲酰基)甲基]苯基}氨基)_4_甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基} -4-叔丁基苯甲酰胺；N-{3-[6-({4-[氮杂环丁烷-1-基(二甲基氨基甲酰基)甲基]苯基}氨基)_4_甲 基-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基} -4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩_2_甲酰 胺；N-(3-{6-[(4-{氮杂环丁烷-1-基[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]甲基}苯基) 氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基}-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并 噻吩-2-甲酰胺；N- {2-甲基-3- [4-甲基-6- ({4- [4-甲基-3-氧代-1-(丙_2_基)哌嗪-2-基]苯基} 氨基)-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基]苯基} -4H，5H，6H，7H，8H-环庚并[b]噻吩-2-甲 酰胺；N- {3- [6- ({4- [ (4-乙基哌嗪-1-基)[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]甲基]苯 基}氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基} -4H，5H，6H，7H，8H-环 庚并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-{3-[6-({4-[( 二乙基氨基甲酰基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-4_甲 基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}-4H，5H，6H，7H，8H-环庚并[b]噻 吩-2-甲酰胺；4-叔丁基-N-(3-{6-[(4-{[乙基(甲基)氨基甲酰基](4-乙基哌嗪-1-基)甲基} 苯基)氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基} -2-甲基苯基)苯甲酰胺；4-叔丁基-N-{3-[6-({4-[ ( 二乙基氨基甲酰基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基} 氨基)-4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；N-[3-(6-{[4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基]氨基} _5_氧代-4，5-二氢吡 嗪-2-基)-2_甲基苯基]-N-甲基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩_2_甲酰胺；4_叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[(4-{l-[甲基(丙_2_基)氨基]_2_(吗 啉-4-基)-2_氧代乙基}苯基)氨基]-5-氧代-4，5-二氢吡嗪_2_基}苯基)苯甲酰 胺；N-{3-[6-({4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-[甲基(丙-2-基)氨基]-2-氧代乙基] 苯基}氨基)_4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}-4-叔丁基苯甲酰 胺；N-{3-[6-({4-[l-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苯基}氨 基)-4_甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基]-2-甲基苯基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-2-甲酰胺；N- (3- {6- [ (4- {氮杂环丁烷-1-基[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]甲基}苯基) 氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基} -2-甲基苯基)-4H，5H，6H，7H，8H-环庚并 [b]噻吩-2-甲酰胺；4_叔丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基_6-[(4-{1-[甲基(丙_2_基)氨基]_2-(4_甲基 哌嗪-1-基)_2_氧代乙基}苯基)氨基]-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基}苯基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)_2_甲基苯基)-4-(1_甲基环丙基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1-乙基-4-甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧代-4， 5- 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-甲酰胺；4-叔丁基-N- (3- (6- (4- (1-异丙基-4-甲基-3-氧代哌嗪_2_基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二 氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；(S) -N- (3- (6- (4- (1，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)_4_甲基-5-氧代-4， 5_ 二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；(R) -N- (3- (...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA布洛姆格伦，KS居里，SH李，SA米切尔，J徐，AC施米特，Z赵，PE日科因，DG斯塔福德，JE克罗普夫，
申请(专利权)人：CGI制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]