以细胞为中心进行模拟的系统和方法以及由此得到的基于细胞的模型技术方案

本发明专利技术提供了能够对生物事件进行计算机执行的建模的系统和方法。还提供了从这样的系统和方法得到的基于细胞的模型。在某些实施方式中，提供了用于以细胞为中心进行模拟的系统和方法，可顺应环境的反馈。在一种实施方式中，生物事件的建模的计算机执行方法可包括接收可配置的模拟信息，按照可配置的模拟信息，初始化个体发育引擎至初始步边界。本方法还可包括按照可配置的模拟信息和当前的步边界，将个体发育引擎从当前的步边界推进至下一步边界。该推进可包括执行ｓｔｅｐＣｅｌｌｓ功能。本方法还可进一步包括继续进行该推进，直到遇见停止条件。在某些实施方式中，生物事件的模拟包括对生物过程建模，例如多细胞组织的发育和多能细胞的分化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露总体上涉及用于对一种或多种生物事件建模的模拟系统和计算机可执行 的方法。
技术介绍
体内和体外生物研究方法用于理解生物系统对多种实验条件或测试的反应，例如 细胞生长条件、压力、或对药物的暴露。生物系统的复杂性可阻碍解释特定生物通路或机制 研究得到的体内实验结果。体外研究可帮助解析这些体内研究中得到的实验结果，但只是 通过从生理条件下分离实验系统。生物系统的计算机模拟具有潜力，可保持目标过程和结构在合理的完整和详细的 环境中，但仍然允许研究者获得具体的感兴趣的和具体来源的目标数据。即，计算机模拟允 许不分离的解剖。当用作互补和辅助工具时，计算机模拟可立即使得体外和体内研究更加 有效，并且在某些情况下，减少伦理问题。但是计算机模拟技术目前的状态受限于有限的应用、僵化的自上而下的设计、以 及静态的形式，其仅提供生物形式和功能的肤浅模仿，不能进行扰动(perturbations)、突 变和动态过程的开放式研究，而且需要输入通路、状态、或结构的完整知识。附图的简要说明在附图中，相同的数字指示相同的元件或动作。附图中元件的尺寸和相对位置不 一定按比例绘制。例如，多种元件的形状和角度不是按比例绘制，这些元件中的某些被任意 扩大和定位以改善绘图的易辨认性。进一步地，元件的特定形状的绘制不是要传达关于特 定元件的实际形状的任何信息，其选择仅仅是为了在附图中易于识别。图IA是框图，描述了如本披露中一种实施方式的模拟系统的元件。图IB是示意框图，描述了如本披露中一种实施方式的生物事件建模的模拟环境 的各方面。图2是个体发育模型的示意流程图，描述了如本披露中一种实施方式的基因表 达、代谢、细胞信号转导、感知过程和基因调控之间的关系。图3A是流程图，描述了如本披露中一种实施方式的由模拟系统调用的一种或多 种生物事件的建模的程序。图3B是流程图，描述了如本披露中一种实施方式的由模拟系统支持的生物事件 的建模的另一种程序。图4是示意流程图，描述了如本披露中一种实施方式的在虚拟细胞中的基因单元 之间的相互作用。图5是示意流程图，描述了如本披露中一种实施方式的在虚拟细胞中的和在邻近 虚拟细胞中的基因单元和基因单元产物之间的相互作用。图6是示意流程图，描述了如本披露中一种实施方式的在虚拟细胞中的和在邻近 虚拟细胞中能建立细胞状态的基因单元和基因单元产物之间的相互作用。图7A-7C是等距的视图，描述了如本披露中一种实施方式的细胞分裂事件的模 拟，包括初始的细胞分裂事件和导致两种细胞种类的分化事件(7A)，第二种细胞分裂事件 的模拟，其得到两个细胞代表每种细胞种类(7B)，以及回复事件的模拟(7C)。图8A和8B是示意流程图，描述了解释流程图的图例，描述了如本披露中一种实施 方式的在模拟的信号转导和基因调控网络(SGRN)中的分子和作用。图9是示意流程图，描述了如本披露中一种实施方式的用于模拟多细胞组织发育 的模拟的SGRN。附图说明图10是流程图，描述了如本披露中一种实施方式的使用细胞放置的鸡蛋纸盒 (egg-carton)模型用st印Physics模块调用的程序。图11A-11C是示意框图，描述了如本披露中更多实施方式的放置细胞的平面鸡蛋 纸盒模型(IlA)，描述了增加新的虚拟细胞后(IlB)，和除去一个虚拟细胞后(IlC)虚拟细 胞放置的配置。图12是流程图，描述了如本披露的一种实施方式的使用细胞放置的自由空间模 型用st印Physics模块调用的程序。图13A-13C是示意框图，描述了如本披露的一种实施方式的使用实心球体自由空 间模型进行的模拟的细胞分裂和细胞生长事件。图14A-14C是示意框图，描述了如本披露的一种实施方式的使用实心球体自由空 间模型进行的多个虚拟细胞的模拟的细胞生长和细胞空间解决(resolution)事件。图15是流程图，描述了如本披露的一种实施方式的使用实心球体自由空间模型 进行的多个虚拟细胞的解决细胞重叠和超调(overshoot)事件，用st印Physics模块调用 的程序。图16A-16D是示意框图，描述了如本披露的一种实施方式的在实心球体间力的模 拟的分布，在施加力到一组相连的实心球体的一个时，不具有(16A和16B)和具有(16C和 16D)球体头尾相连。图17A和17B是等距的视图，描述了如本披露的一种实施方式的两个模拟的细胞， 是用球体自由空间模型，用(17A)或不用(17B)可视化内部亚球体。图18是等距的视图，描述了如本披露的一种实施方式的两个模拟的细胞，其行为按照模拟的力进行，模拟的力是由细胞内粘附规律确定的。图19是示意框图，描述了如本披露的一种实施方式的一种实施方式用于计算在 虚拟细胞中放置亚球体的力矩之和，用于确定模拟的细胞的所得的空间定位。图20是图，描述了如本披露的一种实施方式的模拟的分子与模拟的调控基因之 间相互作用的上升曲线，其中该分子和基因单元之间的亲和力等于1。图21是等距的视图，描述了如本披露的一种实施方式的模拟的细胞层，包括虚拟 干细胞，如在实施例2中的G2节中描述的生物事件的模拟。图22是示意图，描述了上皮组织发育中短暂扩充细胞的作用。图23A-23D是等距的视图，描述了如本披露的一种实施方式的模拟的上皮组织， 其中模拟的基底膜为高亮显示(23A)，模拟的组织干细胞为高亮显示(23B)，模拟的邻近干 细胞的细胞为高亮显示(23C)，以及模拟的产脂细胞群体为高亮显示(23D)。图24A-240是示意流程图，描述了如本披露的一种实施方式的分子和作用，虚拟 基因和基因产物，和化学相互作用规则，用于建模多细胞组织，如实施例1中的C和Gl节中 描述的生物事件的模拟。图25A-25K是示意流程图，描述了如本披露的一种实施方式的分子和作用，虚拟 基因和基因产物，和化学相互作用规则，用于建模多细胞组织，如实施例2中的G2节中描述 的生物事件的模拟。图26是示意流程图，描述了如本披露的一种实施方式的模拟的SGRN用于模拟具 有干细胞小生境的多细胞组织的发育，如实施例2中的G2节中描述的生物事件的模拟。图27A-27JJ是示意流程图，描述了如本披露的一种实施方式的分子和作用，虚拟 基因和基因产物，和化学相互作用规则，用于建模多细胞上皮组织，如实施例3中的G3节中 描述的生物事件的模拟。图28是基本和适当的计算机的框图，其可使用本披露的某些方面。图29是框图，描述了简单但适当的系统，其中本披露的某些方面可在联网的计算 机环境中操作。图30是示意框图，描述了如本披露的一种实施方式的图29中的计算装置的亚组 分。具体专利技术说明Al.总论本披露提供的系统和方法能够对生物事件进行计算机执行的建模。在某些实施方 式中，提供了用于以细胞为中心进行模拟的系统和方法。在其他实施方式中，以细胞为中心 进行模拟能顺应环境的反馈。在一种实施方式中，能按照可配置的模拟信息执行以细胞为 中心进行模拟。在另一种实施方式中，如本披露所描述的，生物事件的模拟能按照在前一模 拟事件中捕捉到的信息和储存在可配置的文件中的信息，自动执行附加的模拟事件。生物 事件的模拟能包括对同时发生和/或按顺序发生的多种生物事件的模拟。在某些实施方 式中，生物事件的模拟能包括对生物过程建模(如多细胞组织的发育，多能细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种计算机执行的生物事件建模方法包括：接收可配置的模拟信息；按照所述可配置的模拟信息初始化个体发育引擎至初始步边界；按照所述可配置的模拟信息和当前的步边界，将个体发育引擎从当前的步边界推进至下一步边界，所述推进包括执行ｓｔｅｐＣｅｌｌｓ功能和ｓｔｅｐＰｈｙｓｉｃｓ功能；和继续进行所述推进直到遇见停止条件。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-7 11/899,927一种计算机执行的生物事件建模方法包括接收可配置的模拟信息；按照所述可配置的模拟信息初始化个体发育引擎至初始步边界；按照所述可配置的模拟信息和当前的步边界，将个体发育引擎从当前的步边界推进至下一步边界，所述推进包括执行stepCells功能和stepPhysics功能；和继续进行所述推进直到遇见停止条件。2.如权利要求1所述的方法，其中接收可配置的模拟信息包括从用户界面接收用户可 配置的模拟信息。3.如权利要求1所述的方法，其中接收可配置的模拟信息包括接收第一个模拟进程期 间产生的配置文件，且其中所述配置文件是用于在第二个模拟进程期间对生物事件建模。4.如权利要求1所述的方法，其中继续进行所述推进直到遇见停止条件包括继续进行 所述推进直到从用户界面接收到停止命令。5.如权利要求1所述的方法，其中继续进行所述推进直到遇见停止条件包括继续进行 所述推进直到遇到配置的停止条件。6.如权利要求5所述的方法，其中所述配置的停止条件包括所述个体发育引擎从现有 步边界到下一个步边界预设的推进次数，且其中继续进行所述推进直到遇见停止条件包括 继续进行所述推进直到预设的推进次数用完。7.如权利要求5所述的方法，其中所述配置的停止条件包括当前步边界与下一步边界 的变化程度的阈值，其中继续进行所述推进直到遇见停止条件包括继续进行所述推进直到 当前步边界与下一步边界的变化程度小于变化程度的阈值。8.如权利要求1所述的方法，进一步包括在当前步边界生成配置文件，并储存所述配 置文件用于之后的提取。9.如权利要求8所述的方法，其中初始化所述个体发育引擎至初始步边界包括初始化所述个体发育引擎至第一个初始 步边界；所述配置文件包括从当前步边界捕捉的可配置模拟信息；和其中所述方法进一步包括提取所述配置文件用于初始化所述个体发育引擎至第二初 始步边界。10.如权利要求9所述的方法，其中所述配置文件为用户选择的配置文件，且其中接收 可配置模拟信息包括接收用户选择的配置文件和接收用户定义的改变信息用于改变用户 选择的配置文件中的可配置模拟信息。11.如权利要求1所述的方法，其中所述初始步边界是第一初始步边界，且其中该方法 进一步包括在当前的步边界捕捉具有当前步可配置的模拟信息的配置文件；在所述配置文件中检测动态改变标准；和根据所述当前步可配置的模拟信息和改变信息自动初始化所述个体发育引擎至第二 初始步边界，所述改变信息是基于动态改变标准。12.如权利要求1所述的方法，其中推进进一步包括执行killCells功能，且其中执行 ki 1 ICe 11 s功能包括将虚拟细胞从虚拟环境中去除。13.如权利要求12所述的方法，其中将虚拟细胞从虚拟环境中去除包括当在虚拟细胞 中检测到死亡条件时去除所述虚拟细胞，且其中所述死亡条件包括在之前步骤中在虚拟细 胞中死亡基因单元激活和必要基因单元灭活中的至少一个。14.如权利要求1所述的方法，其中执行stepCells功能包括调用基因单元控制区域规 则和化学相互作用规则中的至少一个以调节分子水平。15.如权利要求1所述的方法，其中推进进一步包括执行stepECM功能，且其中执行 stepECM功能包括去除细胞粘附和形成细胞粘附中的至少一个。16.如权利要求1所述的方法，其中执行stepPhysics功能包括调用物理相互作用规 则，且其中所述物理相互作用规则应用于虚拟细胞粘附力、虚拟细胞重叠解决和虚拟细胞 运动中的至少一个。17.如权利要求16所述的方法，其中执行stepPhysics功能包括调用物理相互作用规 则用于解决虚拟细胞重叠，且其中所述虚拟细胞重叠是虚拟细胞生长，虚拟细胞分裂和虚 拟细胞运动中的至少一个的结果。18.如权利要求1所述的方法，其中执行stepCells功能包括代谢处理，且其中所述代 谢处理包括进行代谢相互作用和基因转录计算。19.如权利要求1所述的方法，其中接收可配置模拟信息包括接收信息，用于在自由坐 标的虚拟环境中对生物事件建模，其中虚拟细胞由实心球体表示，且其中所述虚拟细胞在 三维坐标编排中占据非离散的空间。20.如权利要求1所述的方法，其中接收可配置模拟信息包括接收信息，用于在自由坐 标的虚拟环境中对生物事件建模，其中虚拟细胞由多个亚球体表示，且其中所述虚拟细胞 在三维坐标编排中占据非离散的空间。21.如权利要求1所述的方法，进一步包括显示当前步边界产生的数据的图像，数字和 文字数字中的至少一种。22.如权利要求1所述的方法，进一步包括产生和显示用户界面的代表当前步边界的 图形图像。23.如权利要求22所述的方法，其中所述图形图像是第一个图形图像，且其中所述方 法进一步包括显示代表下一步边界的第二个图形图像，所述第二个图形图像按照顺序在第 一个图形图像显示后显示。24.如权利要求1所述的方法，其特征在于初始化个体发育引擎至初始步边界包括将虚拟环境中的一个或多个虚拟细胞中的每 一个独立地初始化到初始步边界；和将所述个体发育引擎从当前步边界推进至下一步边界，包括推进每一个在所述虚拟环 境中的所述一个或多个虚拟细胞，该推进独立于任一个其它虚拟细胞，从而所述方法实现 以连续的方式对生物事件建模。25.如权利要求1所述的方法，其中执行killCells功能，stepCells功能，astepECM 功能和st印Physics功能包括并行执行killCells功能，stepCells功能，st印ECM功能和 stepPhysics功能，从而以连续的方式对生物事件建模。26.如权利要求1所述的方法，其中对生物事件建模包括对上皮组织的生长建模。27.如权利要求1所述的方法，其中对生物事件建模包括对干细胞分化过程建模。28.—种对生物事件建模的计算机程序产品包括一包含计算机可读程序的计算机可用 介质，其中所述计算机可读程序被计算机执行时导致一方法被执行，该方法包括接收可配置的模拟信息；按照所述可配置的模拟信息初始化个体发育引擎至初始步边界；按照所述可配置的模拟信息和当前的步边界，将所述个体发育引擎从当前的步边界推 进至下一步边界，所述推进包括执行st印Cells功能和st印Physics功能；和继续进行所述推进直到遇见停止条件。29.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中接收可配置的模拟信息包括从用户界 面接收的用户可配置的模拟信息。30.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中继续进行所述推进直到遇见停止条件 包括继续进行所述推进直到从用户界面接收到停止命令。31.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中继续进行所述推进直到遇见停止条件 包括继续进行所述推进直到遇到配置的停止条件。32.如权利要求31所述的计算机程序产品，其中所述配置的停止条件包括所述个体发 育引擎从当前步边界到下一步边界预设的推进次数，且其中继续进行所述推进直到遇见停 止条件包括继续进行所述推进直到预设的推进次数用完。33.如权利要求31所述的计算机程序产品，其中所述配置的停止环境包括当前步边界 与下一步骤之间的变化程度的阈值，且其中继续进行所述推进直到遇见停止条件包括继续 进行所述推进直到当前步边界与下一步边界之间的变化程度小于变化程度的阈值。34.如权利要求28所述的计算机程序产品，进一步包括在当前步边界生成配置文件， 并储存所述配置文件用于之后的提取。35.如权利要求34所述的计算机程序产品，其中初始化所述个体发育引擎至初始步边界包括初始化所述个体发育引擎至第一个初始 步边界；所述配置文件包括从当前步边界捕捉的可配置的模拟信息；和其中所述方法进一步包括提取所述配置文件用于初始化所述个体发育引擎至第二个 初始步边界。36.如权利要求35所述的计算机程序产品，其中所述配置文件为用户选择的配置文 件，且其中接收可配置模拟信息包括接收用户选择的配置文件和接收用户定义的改变信息 用于在所述用户选择的配置文件中改变可配置模拟信息。37.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中所述初始步边界是第一个初始步边 界，且其中所述方法进一步包括在当前步边界捕捉具有当前步可配置的模拟信息的配置文件；在所述配置文件中检测动态改变标准；和根据当前步骤可配置的模拟信息和改变信息，自动初始化所述个体发育引擎至第二个 初始步边界，所述改变信息基于动态改变标准。38.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中执行stepCells功能包括调用基因单 元控制区域规则和化学相互作用规则中的至少一个以调节分子水平。39.如权利要求38所述的计算机程序产品，其中推进进一步包括执行killCells功能用于将虚拟细胞从虚拟环境中去除，且其中将虚拟细胞从虚拟环境中去除包括在虚拟细胞 中检测死亡条件，以及检测以后，去除细胞。40.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中推进进一步包括执行stepECM功能，且 其中执行stepECM功能包括去除一个或多个不邻接的虚拟细胞之间的细胞粘附和在一个 或多个邻接的虚拟细胞间形成细胞粘附中至少一种。41.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中执行stepPhysics功能包括调用物理 相互作用规则，且其中所述物理相互作用规则应用于虚拟细胞粘附力、虚拟细胞重叠解决 和虚拟细胞运动中至少一个。42.如权利要求41所述的计算机程序产品，其中执行stepPhysics功能包括调用物理 相互作用规则用于解决虚拟细胞重叠，且其中所述虚拟细胞重叠是虚拟细胞生长，虚拟细 胞分裂和虚拟细胞运动中至少一个的结果。43.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中接收可配置模拟信息包括接收信息， 用于在固定坐标的虚拟环境中对生物事件建模，其中虚拟细胞在预定的坐标编排中占据离 散的空间。44.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中接收可配置模拟信息包括接收信息， 用于在自由坐标的虚拟环境中对生物事件建模，其中虚拟细胞由实心球体表示，且其中所 述虚拟细胞在三维坐标编排中占据非离散的空间。45.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中接收可配置模拟信息包括接收信息， 用于在自由坐标的虚拟环境中对生物事件建模，其中虚拟细胞由多个亚球体表示，且其中 所述虚拟细胞在三维坐标编排中占据非离散空间。46.如权利要求28所述的计算机程序产品，进一步包括显示当前步边界产生的数据的 图像，数字和文字数字中的至少一种。47.如权利要求28所述的计算机程序产品，进一步包括在用户界面上产生和显示代表 当前步边界的图形图像。48.如权利要求47所述的计算机程序产品，其中所述图形图像是第一个图形图像，且 其中所述方法进一步包括显示代表下一步边界的第二个图形图像，第二个图形图像按照顺 序在所述第一个图形图像显示后显示。49.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中初始化个体发育引擎至第一步边界包括将虚拟环境中的一个或多个虚拟细胞中的每 一个独立地初始化至初始步边界；和将所述个体发育引擎从当前步边界推进至下一步边界，包括推进每一个在所述虚拟环 境中的所述一个或多个虚拟细胞，该推进独立于任一个其它虚拟细胞，从而所述方法实现 以连续的方式对生物事件建模。50.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中对生物事件建模包括对上皮组织生长 的建模。51.如权利要求28所述的计算机程序产品，其中对生物事件建模包括对干细胞分化过程建模。52.一种对生物事件建模的系统，包括处理器；接收模块，被配置成在处理器上执行和接收可配置模拟信息；初始模块，被配置成在处理器上执行和根据所述可配置的模拟信息初始化个体发育引 擎至初始步边界；推进模块，被配置成在处理器上执行和根据所述可配置的模拟信息和当前步边界 将个体发育引擎从当前步边界推进至下一步边界，所述推进包括执行StepCells功能和 stepPhysics 功能；禾口停止检测模块，被配置成在处理器上执行和持续执行所述推进模块直至遇到停止条件。53.如权利要求52所述的系统，其中所述接收模块被配置成接收来自用户界面的用户 可配置的模拟信息。54.如权利要求52所述的系统，其中所述接收模块被配置成从第一次建模运行接收可 配置文件以开始对第二个生物事件建模。55.如权利要求52所述的系统，其中所述停止条件为从用户界面接收到的停止命令。56.如权利要求52所述的系统，其中所述停止条件是可配置的停止条件，且其中所述 停止检测模块持续执行所述推进模块执行推进模块直至遇到所述配置的停止条件。57.如权利要求56所述的系统，其中所述配置的停止条件包括所述个体发育引擎从当 前步边界向下一步边界的预设的推进次数，且其中所述停止检测模块可以在预设的推进次 数用完时停止所述推进模块。58.如权利要求56所述的系统，其中所述配置的停止条件包括当前步骤与下一步骤之 间的变化程度的阈值，且其中所述停止检测模块可以在当前步边界与下一步边界之间的变 化程度小于变化程度阈值时停止所述推进模块。59.如权利要求52所述的系统，进一步包括用于在当前边界产生配置文件的方法，和 用于储存所述配置文件供以后提取的方法。60.如权利要求59所述的系统，其中所述初始步边界是第一初始步边界；所述可配置文件包括在当前步边界捕获的可配置模拟信息，且其中所述系统进一步包 括提取所述可配置文件的方法；所述接收模块进一步被配置成接收所述配置文件；和所述初始化模块根据从当前步边界捕捉的所述可配置模拟信息，进一步被配置成初始 化所述个体发育引擎至第二初始步边界。61.如权利要求60所述的系统，其中所述可配置文件为用户选择的配置文件，且其中 所述接收模块配置为接收所述用户选择的配置文件和接收用户定义的改变信息用于改变 从当前步边界捕捉的可配置模拟信息。62.如权利要求52所述的系统，其中所述初始步边界为第一个初始步边界，且其中所 述系统进一步包括动态调整模块，其被配置成在处理器上处理；在当前步边界捕捉具有当前步可配置模拟信息的配置文件；和在所述配置文件中检测动态改变标准，其中所述初始模块进一步被配置成根据当前步 骤可配置模拟信息和改变信息初始化所述个体发育引擎至第二个初始步边界，所述改变信息基于所述动态改变标准。63.如权利要求52所述的系统，其中所述推进进一步包括被配置成从虚拟环境中除去虚拟细胞的killCells功能和被配 置成调用去除细胞粘附和形成细胞粘附中的至少一条规则的st印ECM功能；所述stepCells功能被配置成调用基因单元控制区域规则和用于调节分子水平的化 学相互作用规则中的至少一条；和所述stepPhysics功能被配置成调用物理相互作用规则。64.如权利要求63所述的系统，其中用于解决虚拟细胞重叠的所述物理作用规则，且 其中所述虚拟细胞重叠是虚拟细胞生长、虚拟细胞分裂和虚拟细胞运动中至少一个的结65.如权利要求52所述的系统，进一步包括可视化引擎，用于显示当前步边界产生的 数据的图像，数字和文字数字中的至少一种。66.如权利要求52所述的系统，进一步包括配置可视化引擎，用于在用户界面上产生 和显示代表当前步边界的图形图像。67.如权利要求66所述的系统，其中所述图形图像是第一个图形图像，且其中所述可 视化引擎被配置成显示代表下一步边界的第二个图形图像，所述第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德D纽曼，提摩L安德森，尤利西斯A爱渥傅，马克G弗腾，提摩奥特，凯普派特苏莱特，梅森E韦尔，戴维G祖尔世尔，
申请(专利权)人：克劳利戴维研究公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]