用于空隙填充和/或输送系统的自发泡胶合剂技术方案

本文描述了自发泡的骨胶合剂。在一种变体中，所述骨胶合剂包括自凝磷酸钙胶合剂制剂，当凝固时，所述制剂形成具有足够表面积的各种大小和密度的宏观孔，以为骨周转提供大量的区域。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于空隙填充和/或输送系统的自发泡胶合剂 相关申请的交叉参考本申请要求2006年6月8日提交的，题为"用于空隙填充和/或输送系 统的自发泡胶合剂"的美国专利申请号11/449,047的优先权，该文件在此被 完整引入作为参考。 专利技术背景骨骼和其它结缔组织通常从广泛的基质结构中衍生出其结构。由胶原构 成的纤维束组成广泛的网络，其为骨骼提供抗张力的行为。其它材料也存在 于骨基质中，例如蛋白多糖、非胶原蛋白、脂质和酸性蛋白。这些材料与主 要包含羟磷石灰的矿物相关联，并且该材料与羟磷石灰的组合倾向于较差地 结晶。换句话说，骨骼和牙齿的矿物质是不纯形式的羟磷石灰。 一般地，纯 净的合成磷石灰的晶体、地质学的磷石灰和多种不纯合成产生的磷石灰比骨 骼、牙质、牙骨质和软骨的生物结晶更大且更透明。骨骼、牙质和牙骨质的 晶体是非常小、不规则形状、非常薄的板，其粗略的平均尺寸约为厚度10 到50埃，宽度30到150埃，和长度200到600埃。当骨骼经受骨折或降解时，骨组织进行改型(remodeling),这是发生 在哺乳动物中的过程，其中骨组织在那些哺乳动物的一生中持续更新。改型 的过程通过成骨细胞(形成骨的细胞)和破骨细胞(在生长的骨中，如在牙 槽管(canal)和牙洞形成中发现的，吸收骨组织的大多核细胞)之间的相互 作用发生。存在影响骨改型的疾病，例如骨质疏松症。骨质疏松症是整个生物体的 系统性疾病，其由骨形成的不平衡本质地表达(即，破骨细胞的分解代谢途 径相对于成骨细胞的新陈代谢途径占优势)。换句话说，合成代谢和分解代 谢的骨重组过程被反转，并且由破骨活性降解的骨材料比成骨活性生成的骨 材料多。试图控制骨形成速率反转的一个途径是全身输送有效物质。这些包 括，例如，双磷酸盐和激素制剂，其可能辅助加速(或至少维持)骨形成速 率，但在该过程中也可能在患者的其他部分中引起不良的副作用。因此，要 限制这些潜在有危险的疗法的使用，期望的是找到骨替代材料，其不仅发挥 骨替代物质或填料的作用，也以这样的方式作用于周围骨细胞——它提高和/或引发新陈代谢过程(同时降低分解代谢过程的速率)，以便将多余的破骨 活性减弱并将成骨活性(骨的内部生长)提高。因此，已经进行了关于开发不同的骨填充胶合剂制剂的大量研究，以辅 助治疗诸如骨质疏松症的骨疾病。这些骨胶合剂制剂的使用可能在进行手术 时被使用。有多种类型的手术，其中骨胶合剂制剂可能被使用。例如，背部 手术，包括但不限于脊柱成形术和/或后凸成形术，是骨胶合剂(多种骨胶 合剂)被使用的一类手术。研究人员和医生已经开发出含有磷酸钙的胶合剂制剂。磷酸钙是一种被 用于骨胶合剂的材料，所述骨胶合剂已知增强骨在非生物表面上的增殖(生 长)。当含有磷酸钙的骨胶合剂被用过骨空隙填料时，磷酸钙通过骨级联(bone cascade)和改型过程替代活骨。尽管磷酸钙胶合剂制剂提高了增殖， 但是存在这样的实例一一其中理想的是进一步提高增殖以反转骨分解代谢 或其中骨伤己经发生。骨中代替和吸收的速率是多个因素的函数，包括但不限于骨胶合剂制剂的结晶度及其孔隙度。当前用作骨胶合剂的制剂可能包含必要的结晶度或空隙度的一种或另 一种，或两者都不包含。然而，用于替换和吸收的骨胶合剂倾向于缺少足够 的结晶度和孔隙度。也就是说，骨胶合剂制剂可能具有足够的结晶度但孔隙 度不足，或者可能具有足够的孔隙度但结晶度不足。然而，到现在还没有研 发出具有足够结晶度和孔隙度的骨胶合剂。具有足够孔隙度表示具有足够的 各种大小和密度的宏观孔，允许有效的骨改型。此外，具有充足的各种大小 的宏观孔可以提高骨增殖。在不被关于提高孔隙度的特定理论限定的情况 下，据信提高骨胶合剂制剂表面积可能允许成骨细胞更好地进行其新陈代谢 功能。特别地，多种尺寸宏观孔的增加可能导致提高的增殖。而且，在不被 特定理论限制的情况下，据信由宏观孔产生的骨瑕疵也允许血液更好的吸收 并为生长因子和BMP (骨形成蛋白)的进入提供通路。因此，具有提高结晶度和/或孔隙度的骨填充胶合剂在各种医疗应用中 是期望的。专利技术简述本专利技术涉及骨填充胶合剂。在本专利技术的一个方面，骨胶合剂包括自凝的 磷酸钙胶合剂制剂，其包含各种大小和密度的宏观孔，这些孔具有充足表面 积，为骨周转(turnover)提供大量区域。专利技术详述本文描述了钙-锶-羟磷酸盐胶合剂(锶-磷石灰)制剂。在一种实施方式中，该胶合剂包含粉末混合物(即干燥成分(dryelement)),其包含钠(Na)、 钾(K)、 l丐(Ca)、锶(Sr)、磷酸盐(P04)和/或碳酸盐(C03)的组分， 含有磷酸或一些其它阴离子的碱盐或铵盐，并带有水和/或水性溶液(即湿 润成分(wetelement))。在一个变体中，粉末混合物包括作为Na-组分的 NaHC03，作为K-组分的KHC03禾口/或K2HP04，作为Ca-组分的Ca3(P04)2 (即TCP)，和作为Sr-组分的SrHP04和/或碳酸锶(SrC03)禾口/或Sr3(P04)2。 而且，该粉末组分任选地进一步含有羟磷石灰(Ca5(P04)3(OH))。作为用于 锶-磷石灰胶合剂形成的水性混合溶液，磷酸的碱盐或铵盐的水性溶液是合 适的。磷酸钙提高骨在非生物表面上的附着，并能够填充手术或疾病后在骨中 产生的空隙。当用作骨空隙粘填料时，磷酸钙通过骨级联和改型过程被活骨 代替。代替或吸收的速率是材料结晶度及其孔隙度两者的函数。因此，本专利技术涉及骨胶合剂组合物或制剂，以及制备自凝磷酸钙材料的 方法，所述材料含有各种大小和密度的宏观孔，由此产生带有高度增大的表 面积的发泡结构，与不发泡类似物比较其为骨周转提供了本质上更多的区 域。在一种实施方式的变体中，孔尺寸典型地为直径在4到200微米的范围 内。在另一变体中，孔尺寸可能为直径在10至l」100微米范围内。应该理解， 其它孔尺寸也被考虑。在一种实施方式中，存在上述范围内各种孔尺寸的分 布。本专利技术干燥成分的典型组合物包括一种或多种以下组分磷酸三钙 (tricalcium phosphate (TCP))、磷酸氢锶(SrHP04)、磷酸锶(Sr3(P04)2)、 碳酸锶(SrC03)、沉淀的羟磷石灰(precipitated hydroxyapatite (pHA))、磷 酸氢二钠(Na2HP04)、 K2HP04禾口/或胶合促进剂(cohesionpromoter)。当存在于干燥成分中时，磷酸氢二钠和磷酸氢二钾可能发挥凝固加速剂的作用。 可选地，当缓冲能力被超过时，这些二代盐可保持溶液酸性。胶合促进剂可以在混合前被加入胶合剂的湿润成分或干燥成分。典型的 胶合促进剂包括可溶的淀粉和/或透明质酸。可被加入的其它组分包括(NH4)2C03、 (NH4)HC03禾口/或M2-yHyC03 (其 中M是a+l氧化态的金属且y是0、 1或2)。可以被加入的金属包括锂、钠、 钾、铷、铯和/或钫。典型地，本专利技术的湿润成分包括缓冲溶液，当与干燥成分混合时，其能7够保持混合组分在酸性pH。已经发现的合适缓冲溶液是磷酸盐缓冲液，例如磷酸氢二钾和磷酸二氢钾(其具有7.2的pKa2)。磷酸盐缓冲液是多元酸， 它的pKa之一接近中性溶液的生理pH (即pH为7)，因此容易形成缓冲溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含干燥成分和湿润成分的组合物；　其中所述干燥成分包括磷酸三钙、羟磷石灰和一种或多种选自包含碳酸锶和碳酸氢钠的成分；　并且其中所述湿润成分包括缓冲液，当所述干燥成分与所述湿润成分被混合在一起时，所述缓冲液足以保持所述组合物的酸性 。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AA艾迪，R温茨，J梅耶，
申请(专利权)人：凯丰有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]