本发明专利技术属于医药技术领域，特别涉及法舒地尔经雾化吸入用于制备治疗肺动脉高压药物中的应用，所述法舒地尔，包括法舒地尔的盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等药学上可接受的盐形式，法舒地尔的结晶形式、水合物形式等药学上可接受的形式，所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，特别涉及法舒地尔经雾化吸入给药制备用于治疗肺 动脉高压药物中的应用。
技术介绍
肺动脉高压是指静息时肺动脉平均压> 3.33kPa (25mmHg)或运动时> 4kPa(30mmHg)者。由于肺血管阻力为肺动脉平均压和肺静脉平均压之差与肺血流量之 比，即肺动脉平均压为肺静脉平均压加上肺血管阻力与肺血流量乘积之和，因此凡引起 肺静脉压、肺血流量和肺血管阻力增高的因素均可引起肺动脉高压。肺动脉高压是一种 极度恶性的疾病，是心血管疾病中的癌症。肺动脉高压分为原发性和继发性两类。肺动脉高压常见于青少年患者，是一种 极其恶劣的疾病，治疗起来复杂而且效果不一定理想。肺动脉高压的治疗除一般性治疗如病因治疗、减肥、瓣膜外科手术和治疗伴发 疾病(心力衰竭和高血压等)之外，还包括以下一些特异性的药物治疗措施。NO吸入途径NO吸入能不同程度降低肺动脉高压，但NO是一种对机体有害 的气体，吸入过高的浓度会直接引起肺组织的损害——肺水肿乃至急性肺损伤。且吸入 一定量的NO可形成亚硝基血红蛋白，从而转化或构成高铁血红蛋白乃至高铁血红蛋白 病。钙离子拮抗剂如氨氯地平，仅对10%的肺动脉高压病例治疗有效。前列环素前列环素制剂依前列醇，已经成为治疗肺动脉高压的“金方法”， 尤其适用于原发性肺动脉高压，效果显著，对于其他原因引起效果一般，但该药临床应 用存在问题，除必须中心导管给药和留置导管外，还有一些药物不良反应，如不可处理 的腹泻、下颂疼痛、血小板减少、系统性高血压、脸红等。最主要该药的价格非常昂贵。内皮素受体阻滞剂如波生坦，其改善肺动脉高压的能力不如依前列醇，且亦 有一些不良反应，例如30%的患者出现肝毒性、贫血等。联合用药当前肺动脉高压的联合治疗模式主要是前列腺素衍生物、内皮素 受体的抑制剂、NO途径和抗凝治疗。但联合治疗的药物毒性大、高额的费用以及药物 之间的相互作用机制已受到关注。法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名称为六氢-l-(5-异喹啉磺酰基)-1Η-1， 4- 二氮杂卓或1-(5_异喹啉磺酰基)高哌嗪，英文名为Fasudil，分子式为C14H17N3O2S15 其常用盐有盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐，法舒地尔盐酸盐是最通常使用的一种盐。2002 年，法舒地尔在中国上市，适应症为蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血 管疾病症状的改善。脑内的血管破裂出血后血液流入蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出 血，其为出血性脑血管病的一个类型，分原发性和继发性两种。头痛、呕吐和颈项强直是蛛网膜下腔出血的主要症状。脑血管痉挛是指动脉在一段时间内的异常收缩状态，常 见于颅内动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血病人，脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血的致残与死 亡的主要原因。已经表明法舒地尔为一种新型、高效的血管扩张药(其中一种蛋白激酶 抑制剂，即细胞内钙离子拮抗剂)，能有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下腔出血后引起 的脑血管痉挛。近儿年也有相关法舒地尔注射液治疗肺动脉高压的文献报道，但因法舒地尔注 射液对循环系统、血液系统、肝功能、泌尿系统、消化系统及其他的过敏反应等存在不 良反应。本专利技术通过改变法舒地尔的给药途径，经过肺部吸入给药治疗肺动脉高压，安 全，无副作用。
技术实现思路
本专利技术人经过长期认真的研究，出人意料的发现法舒地尔具有治疗肺动脉高压 的功能，且本品实验过程中未发现其不良反应，安全、有效。又因目前国内外尚无法舒 地尔制成的肺部吸入剂治疗肺动脉高压的报道，因此从另一个方面提供法舒地尔治疗肺 动脉高压的用途。本专利技术所述的法舒地尔，包括其盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸 盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等要学上可接受的盐形式，其可形成任意形式，包括结晶形式 (包括带有结晶水和不带有结晶水的)、水合物形式等药学上可接受的形式，优选法舒地 尔盐酸盐。这些盐及不同的形式可以按照本领域熟知的方法制备。本专利技术为法舒地尔治疗肺动脉高压提供新的用途。即经过肺部给药制备治疗肺 动脉高压药物中的应用。本专利技术所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。本专利技术的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。本专利技术优选的制剂是肺部吸入剂，本专利技术的肺部吸入剂可以是气雾剂、粉雾 剂、喷雾剂等常用的肺部吸入剂，最优选的是喷雾剂。其制备是根据制剂学常规技术制 备的。本专利技术的组合物，其配方是经过筛选得到的，本专利技术采用了不同的配方进行比 较筛选，找出了最优选的配方即本专利技术的配方。本专利技术还可以加入一些肺部吸入剂常用的合适的辅助成分如抛射剂等。本专利技术的也可以制成粉雾剂，优选的剂型为微粉化的颗粒。吸入性颗粒可以使 药物定向的分布在特定的部位。与普通给药方式相比，肺部吸收药物量显著增加。 本专利技术的药物组合物还可以制成喷雾剂或气雾剂等制剂形式。本专利技术药物组合物的制备方法，可以按照以下步骤制备在室温条件下，取盐酸法舒地尔，用蒸馏水溶解，加入抛射剂或不加，然后装 入喷雾装置中。在室温条件下，取法舒地尔，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，与上述粉末混勻，然 后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。本专利技术根据需要还可以制成喷雾剂，气雾剂等制剂形式。本专利技术的肺部吸入剂可以每天使用1-10次，每次1-10喷，根据病人的情况，确定用法用量。本专利技术其他优选的制备方法在实施例中。本专利技术本专利技术用药剂量准确，疗效持续时间长，综合效果好，见效快，安全性 好，稳定性好，质量可控，使用方便，价格便宜，适合大规模生产。具体实施例方式为了更好的理解本专利技术的本质，通过以下药效实验及其结果来说明法舒地尔在 治疗肺动脉高压药物的应用。实施例1喷雾溶液剂处方(1000支)盐酸法舒地尔 10.Og氯化钠50.Og维生素E 0.5g柠檬酸适量纯化水加至 5000ml制成1000 支制备工艺称取盐酸法舒地尔于适量的蒸馏水中，搅拌加热使溶解；另取氯化钠、维生素 E、、柠檬酸溶解于适量煮沸的蒸馏水中，搅拌使溶解；将两液合并，摇勻，纯化水稀释 至配制量，分装，即得。实施例2，法舒地尔经雾化吸入给药制备用于治疗肺动脉高压药物中的应用仪器和试剂采用德国百瑞公司生产的空气压缩泵作为雾化发生器，法舒地尔喷 雾剂。collagen I、III多克隆抗体、Sp试剂盒。实验动物健康雄性Wistar大鼠24只，体重415.9 士 55.8g，随机分为对照组(η = 11)、分流组(η = 6)和吸入组(η = 7)。动物模型分流组和吸入组大鼠分别用手术方法，在大鼠的腹主动脉和下腔静脉 之间造成瘘口，造成左向右的血液分流，引起肺循环血流量增加。对照组仅单纯开腹， 不作动静脉分流。手术完毕，3组大鼠相同条件下饲养12周，然后开始雾化吸入。实验方法吸入组所用法舒地尔喷雾剂的稀释液，将大鼠放置在自制塑料容器内 进行雾化吸入，每次lOmin，1次/天，其余两组使用生理盐水雾化吸入，共进行3周。肺动脉压力和体循环压力的测定雾化吸入疗程结束后，用12%乌拉坦 (lmg/100g)体重剂量)大鼠腹腔麻醉后，采用右心导管法，将聚乙烯导管插入右颈外 静脉，经上腔静脉、右心房和右心室插入肺动脉，导管的另一端经压力传感器与生理 监护仪相连，记录肺动脉动脉收缩压(PASP)，肺动脉舒张压(PADP)和肺动脉平均压 (PAMP)。同时采用颈动脉插管本文档来自技高网...
【技术保护点】
法舒地尔经肺部给药用于制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姚小青，孙长海，董凯，王瑞卿，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：12
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