利用逆向热敏聚合物的暂时栓塞制造技术

本发明专利技术的一个方面涉及栓塞哺乳动物中血管位点的方法，包括将包括逆向热敏聚合物的组合物导入哺乳动物的血管系统，其中所述的逆向热敏聚合物在所述的血管系统中凝胶化，该组合物可经过小导管进行注射，并且该组合物凝胶等于或低于体温。在栓塞方法的某些实施方案中，所述的组合物进一步包括标记分子，例如染料、不透射线的，或ＭＲＩ－可见的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求在2003年3月24日提交的美国临时专利申请序列号60/457,148的优先权利益。
技术介绍
栓塞通常，栓塞是血管的治疗性、暂时性或永久性的闭塞。血管需要闭塞可能有几个原因，包括预防异常流血、闭塞肿瘤供给血管、或闭塞在动脉和静脉之间形成异常连通的动静脉畸形(AVM)。经皮肤的血管内技术，例如血管成形术或扩张，通常包括恢复患病血管的开放。较少出现介入的目的是永久的栓塞。在这种栓塞期间，也可能需要暂时闭塞正常的血管或支脉，以重定向流体驱动的微粒，或保护正常的血管床不被插栓试剂穿透或避免暴露于细胞毒性的药物。在这种情况下，使用具有暂时作用的闭塞试剂可能是有益的。这种试剂应该是不形成血栓的，并且该闭塞应是确实可逆的。现在使用的绝大多数栓塞试剂是永久栓塞的。然而，存在许多其中需要暂时性栓塞的临床情况，例如创伤、产后出血、和GI流血。暂时性栓塞的一般目的是阻断穿刺位点的血流，而容许血管愈合。当暂时性栓塞试剂降解时，血管重通，恢复旧有的血管系统。现在在临床安置中最经常使用的暂时性栓塞试剂是明胶海绵。一般参见Katsumori，T.等人，Am.J.Radiol.178(2002)135-139，″Uterine Artery Embolization Using Gelatin Sponge Particles Alone forSymptomatic Uterine Fibroids″。这种栓塞试剂以片层的形式出现。医师将片状明胶海绵切为小块，并经过导管将其注射到血管中。明胶海绵受到血流中蛋白酶的降解。然而，由于患者之间酶表达的差异，以及所使用的明胶海绵块大小的改变，这种栓塞试剂的体内降解时间跨越了很宽的范围，即从几小时到几周。另一个已经临床使用的暂时性栓塞试剂是淀粉微球体。由于α-淀粉酶的作用，淀粉微球体迅速降解，即在几分钟至几小时内降解，令人遗憾的是，这个时间对于大多数用药来说太短了。气囊血管成形术也可用于暂时性栓塞，尽管其更经常用于清除与动脉粥样硬化相关的阻断的动脉。在利用气囊血管成形术的暂时性栓塞中，将减压的气囊导管置于动脉位点以进行栓塞；然后使气囊充气膨胀，由此阻断该位点的血流。当栓塞不再是必须的，可使气囊放气并除去导管。自体同源的材料，例如脂肪、硬膜、肌肉和自体同源的凝块也已经用于暂时性栓塞。这些材料的主要优点是其低成本和其固有的生物兼容性。最经常使用的自体同源试剂是自体同源的凝块。存在几个与使用这种栓塞试剂相关的缺点。如对涉及明胶海绵所注释的，自体同源材料的降解作用依赖于酶促作用。因为酶表达因人而异，就不能准确预测降解时间。用于栓塞的水解可降解材料的使用为实现控制栓塞物的体内使用时间提供了手段。重要地，酶活性不是栓塞物降解速率的因素。进一步地，存在于栓塞位点的含水溶剂的数量和pH是可以准确预测的。包括水解可降解聚合物的材料已经用于制备水解可降解的栓塞物。在外科手术期间通过夹钳和夹子关闭例如动脉的血管。这种装置压住柔性空心管的相对侧，因此管壁变平并且相互靠在一起。这在2个边缘产生轴向延伸的折痕。为了阻止流体经过血管的流动，这种挤压或紧压作用是非常有效的。然而，这些血管的内腔具有内层(内膜)，其不应被强烈扭曲而受损伤。强烈的压力和过度的弯曲(轴向皱叠)可能使其受损伤导致除去栓塞物后的并发症。因此，外科手术环境中血管的暂时性栓塞就例如患者的结果而言具有很大的应用前景。泊洛沙姆聚氧化乙烯、聚氧化丙烯b-聚氧化乙烯a的三嵌段(ABA)共聚物，也称为泊洛沙姆(或Pluronic)，是广泛用于各种工业应用的非离子型表面活性剂。Nonionic Surfactantspolyoxyalkylene block copolymers，Vol.60.Nace VM，Dekker M(编辑)，纽约，1996.280 pp.其表面活性剂特性已经用于去垢、分散、稳定、起泡、和乳化作用。Cabana A，AbdellatifAK，Juhasz J.Study ofthe gelation process of polyethylene oxide.polypropylene oxide-polyethylene oxide.copolymer(poloxamer 407)aqueous solutions.Journal of Colloid and Interface Science.1997；190307-312。某些poloxamines，例如poloxamine 1307也显示逆向的感温性。一些聚合物已经被考虑用于多种心血管，以及镰刀形红细胞贫血病的用药。Maynard C，Swenson R，Paris JA，Martin JS，HallstromAP，Cerqueira MD，Weaver WD.Randomized，controlled trial ofRheothRx(poloxamer188)in patient with suspected acute myocardialinfarction.RheothRx in Myocardial Infarction Study Group.Am AmHeart J.1998 May；135(5 Pt 1)797-804；；O′Keefe JH，GrinesCL，DeWood MA，Schaer GL，Browne K，Magorien RD，KalbfleischJM，Fletcher WO Jr，Bateman TM，GibbonsRJ.Poloxamer-188 as an adjunct to primary percutaneoustransluminal coronary angioplasty for acute myocardial infarction.Am J Cardiol.1996 Oct 1；78(7)747-750；和Orringer EP，CasellaJF，Ataga KI，Koshy M，Adams-Graves P，Luchtman-Jones L，Wun T，Watanabe M，Shafer F，Kutlar A，Abboud M，Steinberg M，Adler B，Swerdlow P，Terregino C，Saccente S，Files B，Ballas S，Brown R，WojtowiczPraga S，Grindel JM.Purified poloxamer188 forof acute vasoocclusive crisis of sickle cell diseaseA randomizedcontrolled controlled trial.trial.JAMA.2001 Nov 7；286(17)2099-2106。重要的是，这个种类的聚合物的多种成员，例如泊洛沙姆188和泊洛沙姆泊洛沙姆407都在生理学的温度范围内显示逆向的感温性。Qiu Y，Park K.Environment-sensitive hydrogels for drug delivery.Adv Drug Deliv Rev.2001 Dec 31；53(3)321-339；and Ron ES本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种暂时栓塞哺乳动物中血管位点的方法，包括下列步骤：将包括逆向热敏聚合物的组合物导入哺乳动物的血管系统，其中所述的逆向热敏聚合物在所述的血管系统中凝胶化，由此暂时栓塞所述哺乳动物的血管位点。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A施瓦茨，J雷蒙，
申请(专利权)人：生物领域医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]