用于组织膨胀和治疗的可植入颗粒制造技术

本发明专利技术涉及使用生物相容的亲水性阳离子微粒治疗尿失禁、胃食管回流症和改善皮肤皱纹，所述微粒包含位于其表面上的正电荷及细胞粘连促进剂。本发明专利技术还涉及适合组织膨胀的无菌注射溶液，它包含亲水性阳离子微球和自体细胞。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及组织膨胀，胃食管回流症和尿失禁的治疗，以及皮肤皱纹的改善。2.
技术介绍
2.1胃食管回流症(“GERD”)尽管胃食管回流是一种正常的生理现象，但在某些情况下，它是一种可导致种种症状的病理生理状态，在极端情况下，这些症状可能变得严重。胃食管回流症(“GERD”)描述的是酸液和酶液从胃回流到食管，导致胸骨后有灼热感，同时伴有胃酸回流到嘴里，甚至是肺里。能说明GERD严重性的并发症包括食管组织糜烂，以及正常上皮被病理性组织所取代的食管溃疡。统计数据表明，约35％的美国人口至少每个月患一次胃灼热，有5-10％的美国人口至少每天患一次。关于这种疾病更为重要的是，内镜检查得到的医学证明数据表明，约2％的美国人口患有GERD。该病与个体的年龄有关，40岁以上的人群似乎患该病的可能性增加。(Nebel O.T.等，《美国消化疾病杂志》21(11)953-956(1976))。正常病人在饭后其下食管括约肌保持关闭，但患GERD的病人，其下食管括约肌松弛，使得一些酸性物质由于胃收缩而回流到食管。事实上，GERD可以主要归结于下食管括约肌的短暂松弛。在其他情形下，GERD可归结于下食管括约肌休息状况的降低或是括约肌本身先天性尺寸短小。也存在其他原因，导致该疾病的存在和严重程度不同。此外，一些外部因素加剧了GERD的症状，这些因素包括吃脂肪性事物、吸入咖啡因、吸烟、穿紧衣服，以及某些药物治疗。流涎的减少也是加剧GERD的一个因素，因为在正常情况下，唾液是一种碱性液体，能帮助中和酸回流，从而缩短食管与酸的接触时间。红斑是GERD首先可见到的症状之一，可以通过内镜检查看到。组织糜烂表明了疾病的进一步发展，它可变为深度溃疡并导致癌症(腺癌的发病率比其他类型的癌症增长更快)。约有3.5％的65岁以下的食管阻塞、失血、以及在某些情形中的穿孔病人发生弥漫性溃疡和特定的并发症。溃疡状况不仅会导致并发症，而且对治疗更有对抗性。尽管严重的并发症在年轻病人中不常见，但是在20-30％的65岁以上病人中将发生(ReynoldsJ.C.，《美国卫生系统杂志-药理学》53，(1996))。在本专利技术之前，为提高括约肌的功能，曾尝试两种膨胀方法，将牛胶原和特氟隆糊剂用于病人。但是这两种方法都未成功，因为随着时间推移，这些物质会从植入的最初位置移开。目前，GERD一般是通过不需处方而出售的(“OTC”)抗酸药或者处方药来控制，处方药包括质子泵抑制剂、能动剂和H2阻滞剂。另外，一部分GERD病人需要外科手术介入；最常见的外科手术是胃底折术，这可以使用常规外科技术或者使用腹腔镜检查技术实现。然而，胃底折术有严重副作用的危险，在治愈GERD方面仅取得勉强的成功。约50％的GERD病人还有呼吸方面的症状，在经历胃底折术的病人中，这些呼吸症状甚至进一步增加(在Johnson W.E.等人的一项研究中报告为76％，《外科学文献》131489-492(1996))。2.2尿失禁尿失禁是一个普通流行的问题，它会影响整个社区和特定保健区内的所有年龄和不同身体健康状况的人。在医学上，尿失禁使病人易患上尿道感染、压迫溃疡、会阴疹和尿脓毒症。从社会和心理的角度讲，尿失禁与窘迫、社会斑痕形成、抑郁相联，特别是对老年人而言，会提高入院治疗的风险(Herzo等，《老年学年评-老年病学》974(1989))。从经济上讲，费用惊人，光就美国而言，每年用于治疗失禁的费用多达100亿美元以上。失禁可归结于真性尿压迫(尿道活动过度)、内因性括约肌缺陷(“ISD”)，或者两者都有。失禁在妇女中尤其普遍，其次在儿童中也发生(特别是ISD)，男子在接受根治性前列腺切除术后也可能出现失禁。治疗尿失禁的一种方法是服用具有膀胱松弛性能的药物，以及主要依靠这类药物的抗胆碱能药物疗法。例如，在治疗紧急失禁时，已经使用了诸如溴丙胺太林等抗胆碱能药，以及诸如消旋奥苦布宁、双环胺等组合平滑肌松弛剂/抗胆碱能药。(参见A.J.Wein，《北美泌尿学临床杂志》22557(1995))。然而，这些药物疗法经常不能在全部的失禁病人治疗中获得完全的成功，并且经常会在病人身上产生显著的副作用。除药物疗法外，在本专利技术之前被本领域技术人员所采用的其他方法包括使用人工括约肌(Lima S.V.C等，《泌尿学杂志》156622-624(1996)，Levesque P.E.等，《泌尿学杂志》156625-628(1996))，膀胱颈支撑假体(Kondo A.等，《泌尿学杂志》157824-827(1996))，注射交联胶原(Berman C.J.等，《泌尿学杂志》157122-124(1997)，Perez L.M.等，《泌尿学杂志》156633-636(1996)；Leonard M.P.等，《泌尿学杂志》156637-640(1996))，和注射聚四氟乙烯(Perez L.M.等，《泌尿学杂志》156633-636(1996))。最近一项较为有名的治疗与ISD相关的尿失禁的方法是为病人进行尿道周内镜胶原注射，这样可以扩大膀胱肌，减少膀胱渗漏或者压迫失禁的发生可能性。现行防止失禁发生的方法有大家所熟知的缺陷。给患有顽固性失禁的儿童使用人工括约肌，需要对尿道进行长期的监视，因为在设备放置后有潜在的肾衰竭可能(Levesque P.E.等，《泌尿学杂志》156625-628(1996))。利用内窥镜在膀胱颈周围直接注射胶原，在治疗没有显著发病率的括约肌缺陷方面有很高的成功率。但是，使用胶原在平均两年之后会导致失败，因此需要考虑其成本有效性(Khullar V.等，《英国妇产科学杂志》10496-99(1996))。此外，可能由于移动现象而使病人的节制能力恶化，为恢复节制能力需要重复注射(Herschorn S.等，《泌尿学杂志》1561305-1309(1996))。在根治性前列腺切除术之后使用胶原治疗压迫尿失禁，其结果一般会令人失望(Klutke C.G.等，《泌尿学杂志》1561703-1706(1996))。并且，有一项研究提供证据表明，注射牛皮胶原会产生IgG和IgA类的特异性抗体(McCell M.&Delustro F.，《泌尿学杂志》1552068-2073(1996))。这样，病人对胶原的致敏作用将可能长期需要。由于缺乏其他合适方法，尽管成功率有限，经尿道的胶原注射疗法仍为一种可接受的治疗内因性括约肌缺陷的方法。2.3皮肤皱纹由于年老、暴露于阳光或者其他原因对皮肤造成的伤害经常导致皱纹和其他皮肤异常。为除去皮肤皱纹，人们通常求助于美容手术，诸如拉脸整容和缩皮。另外，胶原注射也被用来去除或者减少皮肤皱纹。胶原注射还被用于组织膨胀或者用于提高身体某些部位的丰满度，例如提高嘴唇或者脸上眼睛和眼眉周围的丰满度。但是，胶原是一种天然产的物质，长期以后身体可能会将其酶促降解和去除，因而需要重复治疗。从美容角度看，有一个更为惊人的问题是，胶原可能会从注射的起始点移开，在皮肤下面不希望的地方产生难看的隆起或肿块。微珠或者固体微粒已被用于修正皮肤皱纹。例如，硅粒、特氟隆糊剂、胶原珠和聚丙烯微球已被使用，但由于特别是组织副反应、生物降解和从起始植入处移开等原因，治疗结果令人失望。2.4微粒在本专利技术之前，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗胃食管回流症的方法，该方法包含对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗上有效的组织膨胀量的生物相容的阳离子亲水性微粒，该微粒包含位于其表面上的正电荷及细胞粘连促进剂，所述给药为给药到下食管括约肌或横膈膜中。

【技术特征摘要】
US 1998-3-6 60/0771661.一种治疗胃食管回流症的方法，该方法包含对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗上有效的组织膨胀量的生物相容的阳离子亲水性微粒，该微粒包含位于其表面上的正电荷及细胞粘连促进剂，所述给药为给药到下食管括约肌或横膈膜中。2.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。3.如权利要求1所述的方法，其中的微粒用自体细胞预先处理、给药或包覆。4.如权利要求1或3所述的方法，其中的微球或用细胞包覆的微球在给药前用血清或全血洗涤。5.如权利要求3所述的方法，其中的自体细胞是粘膜细胞、肌细胞、脂肪细胞、或其组合物。6.如权利要求1所述的方法，其中的微粒用至少一种胶原或其衍生物、葡糖胺聚糖、或其混合物包覆或者与它们相连。7.如权利要求1所述的方法，其中的微粒存在于无菌和无热原的注射溶液中给药。8.如权利要求1的方法，其中所述微粒是包含阳离子电荷和细胞粘连促进剂的亲水性微球。9.如权利要求8所述的方法，其中所述微粒是包含亲水性共聚物和细胞粘连促进剂的微球，其中所述共聚物包含共聚形式的约25-约99重量％的中性亲水丙烯酸单体、约2-约50重量％的一种或多种具有阳离子电荷的单体、和约1-约30重量％的官能化单体。10.如权利要求9所述的方法，其中所述微球的直径范围为约10-约1000μm。11.一种治疗尿失禁的方法，该方法包含对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的生物相容的阳离子亲水性微粒，该微粒包含位于其表面上的正电荷及细胞粘连促进剂，所述给药为给药到膀胱括约肌。12.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。13.如权利要求11所述的方法，其中的微粒用自体细胞预先处理、给药或包覆。14.如权利要求11或13所述的方法，其中的微粒或用细胞包覆的微球在给药前用血清或全血洗涤。15.如权利要求13所述的方法，其中的自体细胞是囊细胞、肌细胞、脂肪细胞或其组合物。16.如权利要求11所述的方法，其中的微粒用至少一种胶原或其衍生物、葡糖胺聚糖、或其混合物包覆或者与它们共价相连。17.如权利要求11所述的方法，其中的微粒存在于无菌和无热原的注射溶液中给药。18.如权利要求11的方法，其中所述给药是经注射器完成的。19.如权利要求11所述的方法，其中所述微粒是包含阳离子电荷和细胞粘连促进剂的亲水性微球。20.如权利要求19所述的方法，其中所述微粒是包含亲水性共聚物和细胞粘连促进剂的微球，其中所述共聚物包含共聚形式的约25-约99重量％的中性亲水丙烯酸单体、约2-约50重量％的一种或多种具有阳离子电荷的单体、和约1-约30重量％的官能化单体。21.如权利要求11所述的方法，其中所述微粒加载或施与了一种或多种抗炎剂。22.如权利要求20所述的方法，其中所述微球的直径范围为约10-约1000μm。23.一种改善皮肤皱纹的方法，该方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM沃格尔，R托马斯，E波舍蒂，
申请(专利权)人：生物领域医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]