金属药物释放医疗器械及其制造方法技术

可植入的药物释放医疗器械由生物相容性材料的金属或假金属薄膜制得，所述薄膜具有许多呈一定图案的穿过该薄膜的微穿孔，为该器械提供类织物的特性，和／或允许医疗器械发生几何形变。所述可植入的医疗器械较好通过将金属或假金属材料真空沉积到单层或多层结构中，所述结构具有许多微穿孔，所述微穿孔可以在沉积的过程中形成，或者在沉积之后通过选择性除去部分沉积膜来形成、所述可植入的质量器械适用于腔内或外科移植物，并可以用作例如血管移植物、支架移植物、皮肤移植物、分流通管、骨骼移植物、外科补片、非血管通路、瓣膜叶、过滤器、闭合膜、人造括约肌、腱和韧带。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及能释放药物活性剂的可植入的金属医疗器械。更具体的是，本专利技术涉及可植入的金属医疗器械，包括例如，外科或腔内血管移植物、支架、支架移植物、包覆支架、皮肤移植物、分流通管、骨骼移植物、外科补片、非血管通路、瓣膜叶、过滤器、闭合膜、人造括约肌、人造腱和韧带、血管栓以及整形外科和牙科植入物。更具体地是，本专利技术涉及由生物相容性材料的金属或假金属(pseudometal)薄膜制得的可植入的医疗器械，所述薄膜具有许多穿过该薄膜的微穿孔，并具有在薄膜中形成的许多药物释放口袋(pocket)，该口袋位于相邻一对微穿孔之间。所述许多微穿孔为所述生物相容性材料的金属或假金属薄膜提供了适应性和织物样特性，并允许所述薄膜发生几何形变，例如允许管状薄膜发生环向或纵向膨胀。在本申请中，生物相容性材料的金属和假金属薄膜统一称为“金属薄膜”或“金属性薄膜”。本专利技术金属薄膜可以通过常规的金属锻造加工技术来制造，或者可以通过纳米制造技术如物理气相沉积或者化学气相沉积来制造。在本申请中，术语“微穿孔”或者“微开孔”，不论单数还是复数均是指具有呈亚毫米到纳米级开孔的敞开表面区域的开孔。所述金属薄膜具有通常为管状的几何形状，可以具有通常为平面的几何形状，或者可以形成复合几何形状。但是，本领域那些技术人员应理解不论金属薄膜的具体几何形状是如何，所述金属薄膜通常具有两个对立面，下文中称为第一和第二金属薄膜表面。所述药物释放口袋整个包在金属薄膜中，除了口袋中至少一个具有足够大小的开孔以外，所述开孔便于药物通过扩散、泵压或者其它并未结合或者包含在聚合物基质中的主动或被动装置进行释放。所述药物释放口袋所有侧面均由金属薄膜限定，并具有通常为枕腔状或者盒腔状几何构型，在所述金属薄膜的第一或第二表面或者两个表面上均具有穿透金属薄膜的至少一个开孔。除了作为药物释放口袋的边界，所述许多微穿孔有许多用途，包括例如，允许薄膜发生几何形变，给所述薄膜赋予织物样特性以及给所述薄膜提供柔韧性。术语“织物样”是指柔韧的和/或适应性的特性，类似于天然和合成织造织布那样。本专利技术可植入的移植物由自支撑的薄膜整个地制得，所述薄膜由生物相容性金属或者生物相容性假金属制得。所述金属薄膜可以是单层金属薄膜或者多层薄膜。在本申请中，术语“金属膜”、“薄金属薄膜”和“金属薄膜”同义，均指由生物相容性金属或生物相容性假金属制得的单层或多层薄膜，其厚度大于0mμ，小于约125μm。因此，在可植入的医疗器械领域中，还不知道制造可植入的医疗器械，所述器械至少包括移植物，作为一个元件，如包覆支架或者支架移植物，所述移植物整个地由自支撑金属或假金属材料制得。在本文中，术语“植入物”是基本上包括由两个表面划界的材料的任意类型的器械或部分器械，所述表面之间的距离是移植物的厚度，并且它具有整体三维强度，并具有穿透所述移植物厚度的微穿孔。本专利技术所述移植物可以形成平面状片、圆环以及其它适于具体应用的形状。在本申请中，术语“假金属”和“假金属性”是指生物相容性材料呈现与生物相容性金属基本相同的生物学响应和材料特性。假金属材料的离子包括例如聚合物、复合材料和陶瓷。复合材料由用各种纤维强化的基质材料组成，所述纤维由陶瓷、金属、碳或聚合物制得。当植入体内时，金属的生物相容性通常被认为比用于制造市售聚合物移植物的聚合物更加优越。发现当植入假体材料时，细胞表面上的整联蛋白受体和假体表面反应。所述整联蛋白受体对体内某些配体特异。若特异蛋白吸附到假体表面，并且配体暴露，那么通过整联蛋白-配体对接而细胞结合到假体表面上。也观察到，蛋白质结合到金属上比结合到聚合物上更加牢固，这样形成更加稳定的粘合表面。偶合到多数医疗金属和合金的表面上的蛋白质构造显示出暴露更多的配体，相比白细胞，更偏向于将具有表面整联蛋白簇的内皮细胞吸引到金属或合金表面上。最后，相比聚合物，金属和金属合金更耐降解，这样提供更长久的结构完整性和稳定的界面条件。由于相对大的粘合表面，金属也更易受短期血小板活性和/或凝血酶原活性(thrombogenicity)的影响。这些有害的性质可以通过每天服用药物活性的抗凝血酶剂来抵消。表面凝血酶原活性通常在开始接触之后1-3周消失。在冠状扩张期间定期提供抗血栓覆盖范围(coverage)。在非血管应用如肌骨骼和牙科中，金属的组织相容性也比聚合物更好，这是因为具有类似的分子。证实所有聚合物均不如金属的最好文献是van der Giessen，WJ等的《存猪冠状动脉中植入生物可降解性聚合物和非生物可降解件聚合物后的显著炎性后遗症》(Marked inflammatory sequelae toimplantation of biodegradable and non-biodegradable polymers in porcinecoronary arteries)，Circulation，199694(7)1690-7。通常，内皮细胞(EC)迁移并增殖，以覆盖裸露的区域，直到愈合。迁移(从量上看比增殖更加重要)大致以25μm/小时的血流速度或者在EC直径的2.5倍(通常10μm)的条件下进行。EC通过细胞膜的卷拢运动来迁移，与附到细胞膜整联蛋白受体簇(尤其是病灶接触点)上的细胞丝的复合系统协同作用。所述病灶接触位置的整联蛋白按照复合信号机理表达，并最终偶合到基底粘连分子中的特定氨基酸序列上。EC大致具有16-22％的细胞表面出现整联蛋白簇。Davies，P.F.，Robotewskyi A.，Griem M.L.的《内皮细胞的实时粘附》(Endothelial cell adhesion in real time)；J.Clin.Invest.1993；912640-2652；Davies，P.F.，Robotewskyi A.，Griem M.L.的《内皮细胞粘附的定性研究》(Qualitiative studies of endothelial celladhesion)；J.Clin.Invest.1994；932031-2038。这是动态过程，意味着在30分钟内重塑50％以上。所述病灶粘结接触随大小和分布而变化，但是80％测得小于6μm2，其中大部分是约1μm2，并沿流动方向而扩大，在细胞的主要边缘集中。虽然并未完全理解为确定特异吸附受体对吸附位置的响应的识别和标记方法，但是吸附位点的有效性将便于影响吸附和迁移。已知常用作医疗移植物如聚合物的材料不会被EC覆盖，因此在将它们置于动脉中时不会愈合。因此，本专利技术的一个目的是用具有更好愈合响应的金属薄膜材料替代聚合物移植材料，它们对EC覆盖来说更容易接受，并且可以完全愈合。而且，本专利技术与血流接触的金属薄膜材料的异质性宜通过在真空沉积形成器械的材料时所用的工艺参数上实施对照来进行控制。已经有许多努力来提高植入的医疗器械如支架的内皮化，包括用聚合物材料覆盖所述支架(美国专利No.5897911)，将类金刚石的碳涂层施加到支架上(美国专利No.5725573)，将疏水部分共价结合到肝磷脂分子上(美国专利No.5955588)，用一层蓝色到黑色的氧化锆或者氮化锆涂布到支架上(美国专利No.5649951)，用湍层(turbostratic)碳层涂布支架(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物释放医疗器械，它包括：ａ．主体件，它包含选自金属和假金属材料的材料，并具有第一表面、第二表面以及第一表面和第二表面之间的厚度；ｂ．许多封闭的室，它整个位于主体件的厚度内；ｃ．至少一个开孔，它穿透第一表面和第二表面中的至少一个，并且和许多封闭室中的一个连通；ｄ．至少一种药物活性剂，它置于许多封闭室中，并且可以通过至少一个开孔释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SR百利，CT波勒，CE巴纳斯，JC帕尔马斯，
申请(专利权)人：先进生物假体表面有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]