本发明专利技术属于药物合成领域，涉及盐酸度洛西汀的合成工艺，解决的技术问题是提供一种新的使原料溶解完全，还原彻底的工艺用于合成盐酸度洛西汀。本发明专利技术合成工艺包括如下步骤：一、制备２－噻吩－２－二甲胺甲基乙酮盐酸盐；二、制备Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺；三、制备（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺；四、制备（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺；五、制备（Ｓ）－Ｎ－甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺；六、制备（Ｓ）－Ｎ－甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺盐酸盐。应用该工艺六步的总合成产率高达２４．１％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及盐酸度洛西汀的合成工艺。
技术介绍
盐酸度洛西汀，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐 酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为 Cymbalta0 2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月， 美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。现有合成工艺存在原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆 分的关键问题，因此专利技术人意图对现有合成工艺进行改进。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种新的使原料溶解完全，还原彻底的工艺用于 合成盐酸度洛西汀。本专利技术合成工艺包括如下步骤一、制备2-噻吩-2- 二甲胺甲基乙酮盐酸盐；二、制备N，N- 二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)_丙胺；三、制备(S) -N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2_噻吩)_丙胺；四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)_丙胺；五、制备⑶-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)_丙胺；六、制备⑶-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)_丙胺盐酸盐。本专利技术的有益效果为(1)在合成(R，S)-N，N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺时，改进点之一将 溶剂改为1 1的乙醇和水克服了现有合成工艺的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无 法进行下步的手性拆分的关键问题。(2)手性拆分时，选用廉价易得的(S)-Hiadelic acid对消旋的产物进行拆分，并 通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛 西汀，从而克服了现有合成工艺光学纯度低的问题。(3)同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了现有合成工艺中使用浓 盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成最终产品 时，六步的总合成产率高达1 %。具体实施例方式合成工艺包括如下步骤一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐在IOL的三口瓶中，加入2-乙酰基噻 吩 6. 56mol (715ml)，二甲胺盐酸盐 8. 26mol (674g)，多聚甲醛 9. 26mol (293g)，浓盐酸 65ml和异丙醇四00!111，加热，搅拌回流，Ih后有大量白色固体析出，他后停止反应。经TLC监测原料反应完全，Rf = 0. 66 (正己烷乙酸乙酯=5 1)待反应液冷 却，滤集固体，用250mlX3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体1380g。收率 95. 3%, mp :188. 3°C 190. 2°C。二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)_丙胺在IOL三口瓶中，加入步骤 一得到的2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐5. 85mol(1290g),4L乙醇和2L水，使2-噻 吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211. 5g NaOH，调pH值为11 12，然后加入硼氢化钠5. 58mol (220g)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2. 5L丙酮， 搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56 °C烘干两天，得产 品 1012. 6g，产率 93. 5%，mp :77. 3°C 79°C，LC-MS(ESI) :m/z 186·1(Μ+Η)+。三、制备⑶-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺在2L锥形瓶中，加入 (S)-扁桃酸2. 86mol (435g)，50°C溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有 881. 7g N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断 有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌lh，过滤，白色固体用250ml X 3 甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml X 2次。干燥得817. 5g扁桃酸的盐。 [α ] 20D (C = 1，甲醇)=29. 5°。将817. 5g扁桃酸的盐溶于4200ml水，用390ml 5NNa0H碱化，然后得自由胺，有大 量白色固体析出，过滤，用1000ml X 2水洗涤，得356g产品。将水相用1000mlX3 二氯甲烷 萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固体56. 7g，总收率为46. 7%，mp :72. 2°C 73. 9°C。[α ]20D = -8.2° (C= 1，甲醇)[文献 W]，[a]20D = -7.6° (C=l，甲醇)]。四、制备⑶-N，N- 二甲基-3- (1-萘氧基)-3- (2-噻吩)_丙胺在带有机 械搅拌和回流冷凝管的IOL三口烧瓶中，于25 °C分别加入(S)-N，N-二甲基-3-羟 基-3-(2-噻吩)_丙胺1. 83mol (340g)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入氢化 钠2. 02mol (84. 2g) (60%浸入煤油中)，此过程要剧烈的搅拌20min，保持温度不变，加入 29. 3g苯甲酸钾，然后慢慢加入1-氟萘2. 2mol (322g)，加料完毕后，加热至60°C 65°C，直 至溶液变为棕红色，搅拌过夜。TLC监测反应完毕，Rf = 0.54( 二氯甲烷甲醇=10 1) 然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4. 8。将混合物 加热至25°C，加入1500ml X 3正己烷萃取，水相慢慢加入1200ml 5NNa0H将pH值调到11 12，加入3000ml X 3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的方法 将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500mlX2饱和NaCl溶液洗。蒸 去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，产率85%。LC-MS (ESI) :m/z = 312. 1。IH NMR(CDC13) δ 2. 23(s，6H)，2· 26 (m, 1H)，2. 48(m，2H)，5· 75 (t, 1H)，6· 85 (d, J =7. 8Hz, 1Η)，6. 91 (m, 1Η)，7. 04 (d, J = 3. OHz, 1Η)，7. 18 (m, 1Η)，7. 25 (t, 1Η)，7. 37 (d, J = 8. 4Ηζ，1Η)，7. 47 (m, 1Η)，7. 76 (m, 1Η)，8. 35 (m, 1H)。五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)_丙胺:441g (1. 41mol) (S)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1970ml甲苯中，然后加热至55°C。 加入18. 3g(0. 141mol) 二异丙基乙基胺，搅拌20min后，慢慢滴加入四5. 3g氯甲酸苯酯 (1.77mol)，55°C搅拌1.5h，TLC监测反应完毕，Rf = 0. 30( 二氯甲烷甲醇=12 1)然 后加入1500ml 1 % NaHC03,搅拌lOmin，分层，有机相用0. 5NHC1 2000ml洗两次，然后用2000ml l%NaHC03洗。蒸去甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
盐酸度洛西汀的合成工艺，其特征是步骤如下：一、制备２－噻吩－２－二甲胺甲基乙酮盐酸盐：Ａ、２－乙酰基噻吩６－８ｍｏｌ，二甲胺盐酸盐７－１０ｍｏｌ，多聚甲醛８－１１ｍｏｌ，浓盐酸５０－９０ｍｌ和异丙醇２５００－３５００ｍｌ，加热，搅拌回流；Ｂ、１ｈ后有大量白色固体析出，６ｈ后停止反应，白色固体即为２－噻吩－２－二甲胺甲基乙酮盐酸盐；二、制备Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺：Ａ、２－噻吩－２－二甲胺甲基乙酮盐酸盐５．５－６．５ｍｏｌ，３－５Ｌ乙醇和１－３Ｌ水，使２－噻吩－２－二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解；Ｂ、室温搅拌，慢慢加入ＮａＯＨ，调ｐＨ值为１１～１２，然后加入硼氢化钠５．４－５．６ｍｏｌ，室温搅拌过夜；Ｃ、ＴＬＣ监测反应完全，加入至少２．５Ｌ丙酮，搅拌２０ｍｉｎ，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得白色固体，５０－６０℃烘干，白色固体即为Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺；三、制备（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺：Ａ、（Ｓ）－扁桃酸２．５－３．５ｍｏｌ，５０℃溶于至少７１５ｍｌ乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有８８１．７ｇ Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺的４８００ｍｌ甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流４５ｍｉｎ，然后室温下搅拌１ｈ，过滤，白色固体用甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶２次，干燥得扁桃酸的盐；Ｂ、将扁桃酸的盐溶于水中，用５ＮＮａＯＨ碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤，得（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺；四、制备（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺：Ａ、于２０－３０℃分别加入（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－羟基－３－（２－噻吩）－丙胺１．５－２ｍｏｌ、干燥处理后的二甲基亚砜２Ｌ；Ｂ、然后慢慢加入氢化钠１．５－２．５ｍｏｌ，此过程要剧烈的搅拌至少２０ｍｉｎ，保持温度不变，加入苯甲酸钾２５－３２ｇ，然后慢慢加入１－氟萘２－２．５ｍｏｌ，加料完毕后，加热至６０℃～６５℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜；Ｃ、ＴＬＣ监测反应完毕，然后将混合物慢慢倒入冰水中，慢慢加入３０－４０％乙酸将ｐＨ调到４．６－４．９；Ｄ、将混合物加热至至少２５℃，加入正己烷萃取，水相慢慢加入５ＮＮａＯＨ将ｐＨ值调到１１～１２，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和ＮａＣｌ溶液洗；Ｅ、蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油４８７ｇ；五、制备（Ｓ）－Ｎ－甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺：Ａ、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺１．２－１．６ｍｏｌ溶于１６００－２３００ｍｌ甲苯中，然后加热至至少５５℃；Ｂ、加入０．０８－０．１７０ｍｏｌ）二异丙基乙基胺，搅拌至少２０ｍｉｎ后，慢慢滴加入氯甲酸苯酯１．５－２．０ｍｏｌ，５５℃搅拌１．５ｈ；Ｃ、ＴＬＣ监测反应完毕，加入１３００－１７００ｍｌ １％ＮａＨＣＯ↓［３］，搅拌至少１０ｍｉｎ，分层，有机相用０．５ＮＨＣｌ洗两次，然后用１％ＮａＨＣＯ↓［３］洗；Ｄ、蒸去甲苯，加入３－５Ｌ二甲基亚砜，将溶液加热至至少４５℃，然后慢慢滴加ＮａＯＨ水溶液，将此碱溶液加热至６０－８０℃搅拌至少４８ｈ，加入冰水稀释，然后加入乙酸调ｐＨ值为５．０～５．５；Ｅ、加入４５００ｍｌ正己烷，将溶液搅拌至少１０ｍｉｎ，分层；Ｆ、水相加入５０％ＮａＯＨ调ｐＨ值为１１～１２，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和ＮａＣｌ溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油；六、制备（Ｓ）－Ｎ－甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺盐酸盐：Ａ、将（Ｓ）－Ｎ－甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩）－丙胺４００－４６０ｇ溶于１５００ｍｌ无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在－１℃～０℃，滴加９００ｍｌ浓ＨＣｌ，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后，然后用４５００ｍｌ丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥即得盐酸度洛西汀。...
【技术特征摘要】
1.盐酸度洛西汀的合成工艺，其特征是步骤如下一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐A、2-乙酰基噻吩6-8mol，二甲胺盐酸盐7-lOmol，多聚甲醛8-llmol，浓盐酸50_90ml 和异丙醇2500-3500ml，加热，搅拌回流；B、lh后有大量白色固体析出，他后停止反应，白色固体即为2-噻吩-2-二甲胺甲基乙 酮盐酸盐；二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)_丙胺A、2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐5. 5-6. 5mol，3-5L乙醇和1-3L水，使2-噻 吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解；B、室温搅拌，慢慢加入NaOH，调pH值为11 12，然后加入硼氢化钠5.4-5. 6mol，室温 搅拌过夜；C、TLC监测反应完全，加入至少2.5L丙酮，搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析 出，抽滤得白色固体，50-60°C烘干，白色固体即为N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙 胺；三、制备(S)-N,N- 二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)_丙胺A、(S)-扁桃酸2.5-3. 5mOl，50°C溶于至少715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加 入溶有881. 7g N，N- 二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)_丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液 中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌lh，过滤，白色固体用甲 基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2次，干燥得扁桃酸的盐；B、将扁桃酸的盐溶于水中，用5NNa0H碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过 滤，用水洗涤，得⑶-N，N- 二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩)-丙胺；四、制备⑶-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3- (2-噻吩)-丙胺A、于20-30°C分别加入(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺1. 5_2mol、干燥 处理后的二甲基亚砜2L;B、然后慢慢加入氢化钠1.5-2. 5mol，此过程要剧烈的搅拌至少20min，保持温度不变， 加入苯甲酸钾25-3...
【专利技术属性】
技术研发人员：王念军，
申请(专利权)人：王念军，
类型：发明
国别省市：90
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