新的蒽醌、其制备方法及其使用方法技术

描述了羟基取代的蒽醌的制备方法。该方法将邻苯二甲酸酐（取代或未取代的）与用至少两个羟基取代的苯环部分偶合。剩下的羟基在某些蒽醌中转化成甲氧基。该化合物对治疗寄生虫疾病特别有效。还描述了用蒽醌治疗或防止疟疾、丝虫病、血吸虫病和其他寄生虫疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请序列号60/570109 ( 2004年5月11日提 交)和临时申请序列号60/650552 ( 2005年2月7日提交)的优先权。联邦资助研发声明本专利技术得到National Institutes of Health Cooperative Agreement (国 家健康研究院合作协议)U01-A1153877-02(MK) NIHR21TW0662501的资助。美国政府对本专利技术有一定权益。政府权利声明 未申请
技术介绍
(1)专利
本专利技术涉及新的羟基取代的蒽醌，以及这些化合物的制备方法。 这种蒽醌也可以用曱氧基代替羟基来取代。这些化合物对于治疗痴 疾、血吸虫病和象皮病(丝虫病)蠕虫和其他寄生虫病尤其有用。描 述了某些新的蒽醌。相关技术描述有许.多寄生虫病。尤其是淋巴管丝虫病(象皮病)是由Wuchereria bancrofti和布鲁线虫属malayi spp.引起的破坏性疾病。世界卫生组织 估计，全球有1.2亿人感染，其中至少4000万人身心俱残。这是对非 洲、亚洲、西太平洋地区和美洲带来社会经济冲击的主要公共健康问 题之一 (Ottesen， E. A.， Trop. Med. Int. Hlth. 5， 591-594(2000))。大约 卯％的这些感染是由Wuchereria bancrofti引起的，其他由布鲁线虫属 spp引起。人类是W. bancrofti的唯一宿主(Anonymous, The Global Alliance for the Elimination of Lymphatic Filariasis - epidemiology。 Http:〃www.filariasis.org/2002 )。包括二羟基-和三羟基蒽醌的许多醌广泛分布于植物王国，并有助于植物色素形成(Thomson, R. H.， Naturally Occurring Quinonones， Academic Press, pp367-535， London(1971"。 据报道，萱草kwanza kaempfer (黄花菜)根含有几种蒽醌^f生物、萘苷和黄酮(Cichewicz， R. H.等，Tetrahedron 58， 8597-8606(2002))。在我们的早期研究中，发 现从黄花菜根中分离出的某些蒽醌对曼氏血吸虫具有活性，这是导致 血吸虫病的血吸虫属spp.寄生虫的 一 种(Cichewicz， R. H.等， Tetrahedron 58， 8597-8606(2002))。血吸虫病也是由折磨了全世界2亿 人的血吸虫属的寄生吸虫引起的一种衰弱疾病。这些来自黄花菜根的 活性蒽醌对丝虫寄生虫(布鲁线虫属malayi)进行了化验，发现它们 具有活性。这些活性蒽醌在黄花菜根中的含量很低。挖掘这些活性蒽醌及其类似物作为寄生虫疾病的预防和/或治疗剂 的可能应用也很重要。因此，需要合成这些蒽醌，以进一步评价其在 体内的效力并测定其毒性，以确定其作为丝虫病和血吸虫病的治疗药 物的潜力。已报导了通过从煤焦中获得的蒽的催化氧化来制备蒽醌(Nanba， Y.等，US 3870655 ( 1975)和Rodriguez, F.等，Separation Science and Technology 24 275-289(1989))。它还通过狄尔斯-阿德耳环加成作用和 采用合适试剂的弗瑞德-克来福特酰化反应制备。通过1，4-萘醌与1,3-二烯间的狄尔斯-阿德耳反应后将所得三环加合物脱氢得到蒽醌 (Boisvert, L.， J. Org. Chem. 53 4052-4059(1988))。然而，1，4-萘醌和 1，3-二烯的制备很复杂也很昂贵。弗瑞德-克来福特酰化反应是合成有机化学中最常用的反应之一， 它通过诸如AlCl3、BF3、FeCb、TiCl4和Sc(OTf)3的路易斯酸催化(Olah， G. A., Friedel-Crafts and related reactions, Wiley Interscience， NY， 第II巻，第I部分(1964); Be腦ri， A.等，Synthesis 267-271(2003); Kotsuki，H.等，Synthesis 603-606(1999);和Kobayashi, S.， Eur. J. Org. Chem. 15-27(1999))。其机理涉及通过羧酸衍生物和酸催化剂之间的反 应产生的酰基离子中间体的形成。报导了用等分子数量的HF和BF3作为催化剂，通过邻苯二曱酸酐 与苯的缩合，制备蒽醌的另一种方法。然后通过用浓硫酸加热或其他 环化措施，将得到的邻苯甲酰苯甲酸转化成相应的蒽醌。这种方法的缺点是从粗制反应混合物提纯邻苯曱酰苯甲酸、收率低和磺化产物的形成(Devic，M.， US 437卯92(1983))。为了避免这些缺点，可尝试在 气相下经诸如硅铝酸盐(Yang，P.等，Huaxue Shijie 34 258-260(1993)) 或氧化钛(Akazawa， Y.， JP 61100543(1986))的固体催化剂反应。然 而，这些方法要求高温和昂贵的装置。目的因此本专利技术目的是提供新的羟基取代的蒽醌或其甲氧基衍生物。 此外，本专利技术目的是提供用羟基取代的蒽醌或衍生物治疗各种疾病的 新方法。此外，本专利技术目的是提供这种化合物的制备方法。这些和其 他目的将通过参考以下描述变得更清楚。附图简述附图说明图1、 2、 4和5表示通过本专利技术的方法制备的蒽醌，以及用于该 方法的中间体。图3是制备3-羟基邻苯二甲酸酑的示意图。图6是H&E染色的普通对照成年雌性布鲁线虫属malayi的横截面图。普通复制子宫内结构含有尚未从子宫排出的许多良好成形的微 丝呦幼虫。放大400倍。图6-9中的校正标记表示IOO微米。图7是普通成年雄性B.malayi的纵截面图。截面图表明表皮深部 良好组织的核。放大40倍。图8是已被5ppm化合物B杀死的成年雌性B. malayi的形态学的 剖面图。注意随着子宫内微丝呦的分裂，稳定的表皮和皮下区域的破 坏。放大400倍。图9是被5卯m化合物B杀死的成年雄性B. malayi的纵剖面图。 注意皮下和深部结构中细胞结构的明显损耗。放大400倍。专利技术概述 插入权利要求本专利技术涉及蒽醌的制备方法，包括(a)在路易斯酸与碱金属卣化物盐的熔融无水混合物中，在反 应混合物中加热摩尔过量的邻苯二甲酸酐和羟基取代的苯酚，使其反应；(b) 冷却步骤(a)的反应混合物；(c) 在步骤(b)的反应混合物中加入含水酸，制备酰化蒽醌；(d) 回流步骤(c)的反应混合物，制备蒽豭；和(e) 从反应混合物中分离蒽醌。路易斯酸如上所述是公知的。优选无水氯化铝。优选的盐是氯化 钠；但也可用其他卣化物(Br、 1)。该反应用基本上无水的试剂无水 进行。反应混合物优选在约165" - 185匸下加热约4-5小时。含水酸 优选含水盐酸。蒽醌优选通过溶剂萃取在步骤(e)中从反应混合物 中分离。溶剂优选乙酸乙酯或二乙醚。优选蒽醌的分离通过色镨法 进行。本专利技术还涉及曱基化羟基取代的蒽醌制备甲氧基取代的蒽醌的方 法，包括(a)本文档来自技高网...

【技术保护点】
蒽醌的制备方法，包括：　（ａ）在路易斯酸与碱金属卤化物盐的熔融无水混合物中，在反应混合物中加热摩尔过量的邻苯二甲酸酐和羟基取代的苯酚，使其反应；　（ｂ）冷却步骤（ａ）的反应混合物；　（ｃ）在步骤（ｂ）的反应混合物中加入含水 酸，制备酰化蒽醌；　（ｄ）回流步骤（ｃ）的反应混合物，制备蒽醌；和　（ｅ）从反应混合物中分离蒽醌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG奈尔，MR哈南耶彦，MA克伦，Y米莱夫，
申请(专利权)人：密执安州大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]