一种肝素季铵盐的低热固相合成方法技术

本发明专利技术公开了一种肝素季铵盐的低热固相合成方法。该方法以肝素钠和苄索氯铵为原料，以氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相反应制备了肝素季铵盐。该方法反应彻底，收率高、能耗低，污染少，适合工业生产，是一种很有前景的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物合成方法，具体涉及肝素季铵盐的低热固相合成方法，属 于化学合成

技术介绍
依诺肝素是一种抗凝和抗血栓药物，属于低分子肝素钠的衍生物。通常地，依诺肝 素是以肝素为原料，通过肝素的季铵化、酯化，最终通过在碱溶液中β -消除得到。肝素的季铵化是制备依诺肝素的关键一步。中国专利(授权号CN100582123C) 公开了一种肝素季铵化的方法，如下常温下将肝素钠溶于7 11倍水中，调ρΗ至7. 0 9. 0 ；将2 3倍肝素钠量的苄索氯铵溶于3 7倍水中并搅拌均勻，将肝素钠水溶液加到 苄索氯铵水溶液中，充分反应后，真空抽滤，真空度>0. 08Mpa，固体用水搅拌洗涤后抽滤， 重复两次，固体于45 60°C，用20 30小时烘干，得钠盐形式的肝素季铵盐。金飞、徐飞 虎等在《依诺肝素钠的制备与纯化》(中国医药工业杂志，2008,39-(1))中公开了一种肝素 季铵化的方法，如下取肝素钠10g，加水50ml溶解；取苄索氯铵25g溶于水IOOml中，搅拌 下将其缓慢加至肝素钠溶液中，过滤。滤饼用水洗涤，烘干，得肝素苄索氯铵盐31. 2g。上述 的肝素季铵化方法均采用常规的液相反应体系，生产过程中存在废水污染，产品的收率低， 产品的提纯工艺复杂等不足。针对现有的肝素季铵盐合成技术的不足，开发肝素季铵盐的 高效、绿色的合成方法是非常有必要的。低热固相化学反应法是20世纪80年代发展起来的一种新的合成方法，发展极为 迅速。其制备工艺简单，反应条件温和，节约能源，产率高，污染低等优点，使其在化学合成 领域中日益受到重视，是一种环境友好的绿色合成方法。应用低热固相合成法合成肝素季 铵盐，国内外均未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种肝素季铵盐的绿色合成方法，具体说是一种应用低热 固相合成法制备肝素季铵盐。本专利技术的技术方案是，其特征是，以肝素钠 和苄索氯铵为原料，以氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相 反应制备得到肝素季铵盐。具体步骤如下1)按1 0. 001 0. 005的重量比取肝素钠与氯化钠混合均勻，充分研磨；2)向上述混合物中加入肝素钠重量的1 1. 8倍的苄索氯铵；3)向上述混合物中加入苄索氯铵重量的0. 001 0. 005倍的三氧化二铁；4)上述混合物，在90士5°C下，氮气保护下，充分研磨4 5小时，降至室温，即得。为了更好的保护反应目标产物及反应的正常进行，本专利技术采用了不活泼气体对反 应进行保护，优选的不活泼气体是氮气，优选的氮气的压力为0. 0003 0. 0015Mpa。传统的化学反应是在溶相或气相中进行，其反应需要能耗高，时间长，污染环境严 重以及工艺复杂。固相化学反应是人类最早使用的化学反应之一。固相合成方法指那些 有固态物质参加的反应。也就是说，反应物必须是固态物质的反应，才能称为固态反应。固 相反应不适用溶剂，具有高选择性、高产率、工艺过程简单等优点，是人们制备新型固体材 料及化合物的主要手段之一。包括经典的固-固反应，也包括固-气反应和固-液反应。低热固相反应又叫室温固相反应，指的是在室温或近室温(彡100°C )的条件下， 固相化合物之间所进行的化学反应，具有便于操作和控制的优点。此外，低热固相反应还有 不使用溶剂，高选择性、高产率、污染少、节省能源，合成工艺简单等特点。这些特点符合当 今社会绿色化学发展的要求。本专利技术的一个创新点是制备过程中加入了合适的矿化剂(氯化钠与三氧化二 铁)。这些矿化剂有效的促进了反应物表面的晶体结构的某些改变，极大地促进了反应的正 常进行。本专利技术的专利技术人采用本专利技术制备的肝素季铵盐为原料制备依诺肝素，所得成品溶 液颜色符合欧洲药典4. 0版要求，其余质量指标均符合欧洲药典5. 3版。具体指标如下分子量3000 6000道尔顿FXa/F II a > 2. 5重金属彡30ppm细菌内毒素彡0. OlEU/肝素单位本专利技术与现有技术相比具有如下显著特点1)、产品收率高，收率可达到97. 5%以上，比现有技术提高近25个百分点。2)、操作简单，易于控制。整个生产过程的控制点只有温度与氮气的压力，比现有 技术相比控制参数少，且每个参数的控制也比现有技术易于操作。3)、固相反应，不使用溶媒，无污染，设备利用率高，是对环境友好的绿色合成方 法。现有技术均采用液相反应体系，导致反应体系大，设备利用率低，有废水污染，产品的提 纯工艺复杂。具体实施例方式以下通过实施例作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术的上述主题的范 围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1取肝素钠12. 0g，氯化钠36mg，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵14. 4g，三氧 化二铁43. ang，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，90°C研磨4小时，得固体粉末26. Og,收率 98.6%,高效液相检测，纯度98. 5%0实施例2取肝素钠10. 0g，氯化钠30mg，混合，研磨0.5小时。再加入苄索氯铵12. 0g，三 氧化二铁36mg，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，90°C研磨4小时，得固体粉末21. 8g，收率 98.8%,高效液相检测，纯度99. 5%0实施例3取肝素钠12. 0g，氯化钠2%ig，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵15. 6g，三氧化二铁31. ang，氮气(压力0. 0006Mpa)保护下，93°C研磨4小时，得固体粉末27. Og,收率 97.6%,高效液相检测，纯度97.5%。实施例4取肝素钠10. 0g，氯化钠20mg，混合，研磨0.5小时。再加入苄索氯铵13. 0g，三 氧化二铁^mg，氮气(压力0. 0006Mpa)保护下，93°C研磨4小时，得固体粉末22. 4g，收率 97. 8 %高效液相检测，纯度99. 6 %。实施例5取肝素钠12. 0g，氯化钠2%ig，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵15. 6g，三氧 化二铁31. ang，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，88°C研磨4小时，得固体粉末27. 3g，收率 99.0%,高效液相检测，纯度97.2%。实施例6取肝素钠12. 0g，氯化钠2%ig，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵15. 6g，三氧 化二铁31. ang，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，88°C研磨4小时，得固体粉末27. Og,收率 99.2%,高效液相检测，纯度97.8%。权利要求1.，其特征是以肝素钠和苄索氯铵为原料，以 氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相反应制备了肝素季铵Τττ . ο2.如权利要求1所述的，其特征是，1)按1 0. 001 0. 005的重量比把肝素钠与氯化钠混合均勻，充分研磨；2)向上述混合物中加入肝素钠重量的1 1.8倍的苄索氯铵；3)向上述混合物中加入苄索氯铵重量的0.001 0. 005倍的三氧化二铁；4)将上述混合物，在90士5°C下，在氮气保护下，充分研磨4 5小时，降至室温，即得。3.如权利要求2所述的，其特征是所述氮气的 压力是 0. 0003 0. 0015Mpa。全文摘要本专利技术公开了。该方法以肝素钠和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肝素季铵盐的低热固相合成方法，其特征是：以肝素钠和苄索氯铵为原料，以氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相反应制备了肝素季铵盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚成盛，
申请(专利权)人：山东郁茏生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]