异硫脲**盐化合物的制备方法技术

通式（Ⅰ）异硫脲盐的制备方法，该盐由通式（Ⅱ）化合物与能够引入Ｒ＋［１］基团的试剂反应而制备，其中Ｒ＋［１］是可由羟基，巯基和／或卤素取代的Ｃ－［１－６］烷基．Ｃ－［２－６］链烯基，Ｃ－［３－６］炔基，Ｃ－［３］－－［６］环烷基，芳烷基或芳基；Ｒ＋［２］是Ｃ－［１－６］烷基，Ｃ－［２－６］烯基，Ｃ－［２－６］炔基或Ｃ－［３－６］环烷基，Ｘ表示有机或无机阴离子．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及异硫脲鎓盐，其制备方法，以及含有该盐的药用组合物。所说的异硫脲鎓盐的大部分均为新化合物。该化合物具有有用的抗肿瘤作用和抗兴奋作用，并可用于人类和兽类的治疗中。通式Ⅰ化合物是已知的(法国专利No.788，429及Dos No.2，426，683)， 其中R1是甲基，乙基或苄基;R2代表H。但在这些出版物中，所说的化合物仅提到做为中间体，完全没有提到该化合物的任何生物活性或这些化合物在治疗方面的用途。本专利技术的一个方面是提供通式Ⅰ化合物的盐和新化合物。 其中，R1是C1-6的烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳烷基或芳基，所说的基团可任意被一个或多个羟基，巯基和/或卤素取代;R2代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基、或C3-6环烷基;X代表一种有机或无机阴离子，但R2代表H时，R1不能是甲基、乙基或苄基。“C1-6烷基”一词系指直键或支键饱和的脂肪族烃基(例如甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等)。“C2-6烯基”一词包括直键或支键烯属未饱和基(例如乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基等)。“C2-6炔基”一词系指直键或支键，至少含有一个叁键的脂肪族基团(例如炔丙基等)。“C3-6环烷基”一词系指环形饱和脂肪族烃基(例如，环丁基、环戊基、环己基等)。“芳基”一词包括单环或多环芳香族烃基(例如，苯基、萘基等)。“芳烷基”一词系指、至少由一个芳基取代的烷基(如苄基、β-苯基-乙基等)。“卤素”一词包括氟、氯、溴、碘原子。所说的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和芳烷基可任意带有一个或多个羟基、巯基或卤素取代物。例如下列被取代基团2-氯-乙基、3-溴-丙基，2-羟基-乙基、3-氯-2羟基-丙基等。较好的一组具有通式Ⅰ的化合物为R1是烯丙基的衍生物。更好的一组具有通式Ⅰ的化合物为R2是2-卤代-乙基的衍生物。R2最好为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、烯丙基或环己基。X最好为卤化物的阴离子，特别是氯化物，溴化物或碘化物的阴离子。特别优先的具有通式Ⅰ的化合物为可药用的下列衍生物的盐类N-氨基亚氨基甲基-S-甲基-异硫脲鎓盐;N-氨基亚氨基甲基-S-丙基-异硫脲鎓盐;N-氨基亚氨基甲基-S-烯丙基-异硫脲鎓盐;N-氨基亚氨基甲基-S-(2-氯乙基)-异硫脲鎓盐;N-氨基亚氨基甲基-S-(1-氯-2-羟基-丙基)-异硫脲鎓盐;N-氨基亚氨基甲基-S-(3-氯-丙基)-异硫脲鎓;N-氨基亚氨基甲基-S-(2-羟乙基)-异硫脲鎓盐;N-氨基亚氨基甲基-S-缩水甘油基-异硫脲鎓盐;更好的具有通式Ⅰ化合物是N-氨基亚氨基甲基-N′-烷基-S-烯丙基-异硫脲鎓盐，特别是具有N′-甲基，N′-乙基，N′-正丙基和N′-异丙基的相应的化合物。本专利技术更进一步提出了制备通式Ⅰ化合物及其盐类的方法，该方法包括a)将具有通式Ⅱ的化合物或其合适的盐类与能够引入R1基团的烷基化试剂反应 (其中R2如上述)，最好与具有通式R1-Y的烷基化试剂反应，其中R1如上述，Y代表剩余基，最好是卤素;或者b)将通式Ⅱ的化合物与通式为R1-SH的化合物反应 (其中，R1如上述)如果需要的话，将由此得到的产物与具有通式HX的酸(其中X是有机酸或无机酸的阴离子)进行反应，使其转变成 。异硫脲鎓盐在所说的反应中形成。该反应一般伴有N-烷基化副产物的生成。根据方法a)，较好的情况是，具有通式Ⅱ的原料不以游离硷的形式使用，而是以其合适的盐的形式使用，特别是碳酸盐。因此，当生成N-烷基化衍生物时要进行骤冷，这可能是由于放出的二氧化碳降低了强硷介质的pH值。作为较好的烷基化试剂，可使用相应的卤代烷或二烷基硫酸盐，其它烷基化试剂也可以使用。反应物可以是等克分子量，也可加入过量的烷基化试剂。对于反应介质，可以使用惰性有机溶剂，最好是醇，脂肪族酮，脂肪族腈或醚。反应可以在大气压下，20～80℃温度下进行。根据方法a)，较好的情况是，通式Ⅱ的原料与烷基化试剂进行反应的克分子比为1∶1至1∶1.8，有机溶剂为无水乙醇，乙腈，二甲基甲酰胺，丙酮或醚，温度为20℃及30℃。根据方法b)，将通式Ⅲ的化合物与通式为R1-SH的硫醇反应可制备具有通式Ⅳ的化合物。 (上述通式是通式Ⅰ化合物的一个更窄的分支，R2是氢)反应物可以是等克分子量，也可使通式为R1-SH的硫醇过量。作为反应介质，最好用醇，特别是乙醇。如果需要的话，反应可在压力下进行。其压力最好为1至5巴，温度最好为20℃至100℃。通式Ⅱ的原料是已知的，并可由人所共知的方法制备。将二氰基肼和硫化氢反应可容易地制备出N-氨基亚氨基甲基硫脲(Houben-Weyl Ⅶ，214)。将胍碱和相应的烷基异硫氰酸盐反应可制备具有通式Ⅱ的N-氨基亚氨基甲基-N′-烷基-硫脲衍生物(美国专利No.4，009，163)。通式Ⅲ的原料可由已知方法制备。由此得到的产物可用有机酸或无机酸将其转变成药用盐。生成盐时，最好用甲酸、乳酸、柠檬酸、马来酸或硫酸、盐酸、磷酸或氢溴酸。通式Ⅰ化合物具有抗肿瘤，抗寄生虫的免疫激活的性质。化合物的活性的强度和方向以及毒性均取决于该化合物的取代物。已经知道，结构上与通式Ⅰ化合物相关的gutimine在药理和临床检测中，如同引起微循环病症的物质〔Gematol.Transfusiol.(1984)，29(1)，49-52〕一样被做为抗缺氧剂来检测〔C-A-66 452，929(1972);patho phys-Exp.Ther，10，(6)〕。已经发现，具有通式Ⅰ的化合物能够使已降低的机体自然免疫系统恢复到正常值，或者增至正常值以上。动物和人类的有机体具有免疫系统(例如，消除肿瘤系统)。一旦该系统的活性降低或停止其功能，就会产生多种疾病和肿瘤，并且显示出来。通式Ⅰ的化合物活化了自然免疫系统，因此，在所有情况下，当需要提高已降低的免疫系统活性时，或进一步提高免疫系统的正常活性时，该化合物是有用的。通式Ⅰ的化合物还表现出更有用的生物效应，例如，治疗微循环病症，结合对健康有害的基团，改善缺氧细胞生物功能并延长其寿命。下列试验将显示通式Ⅰ化合物的生物活性。但是，这里没有示出高活性化合物的全部效应。特殊效应实验免疫试验淋巴细胞，分别对健康的供血者及恶性淋巴瘤患者，转移性实体硬肿瘤患者所抽取的静脉血液进行淋巴细胞聚蔗糖-泛影葡胺梯度分离(Boyum 1968)。当所选的患者属于后一组时，对ADCC(依赖抗体杀伤细胞)和NK(天然杀伤细胞)活性减少的情况要加以考虑，舌噬细胞用铁粉和磁铁进行处理。ADCC，用略加改变的白尔曼法和白尔曼(1970)法(Lang等人，1981)测定ADCC。鸡红细胞以10551Cr标记，和抗鸡红血球的细胞 血清，及淋巴细胞一起在37℃保温4小时，停止反应后，离心分离的细胞上清液的活性用伽马计数器来测定。铬的释放率以细胞毒素指数(CI%)表示。该值按我们过去所出版的文章(Lang等人，1980)中讲的方法来计算。(见表Ⅰ)NK天然杀伤细胞NK的活性用略加改变的蒋达尔-蒲鲁斯法(goudal-pross)(1975)(Lang等人1981)测定。K-562肿瘤细胞以51Cr标记，和效应细胞一起用TC 199液体营养培养基培养本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有通式Ⅰ的盐和化合物的方法，＊＊＊（Ⅰ）（其中：Ｒ↑〔１〕是Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔２—６〕烯基，Ｃ↓〔２—６〕炔基，Ｃ↓〔３〕—Ｃ↓〔６〕环烷基，芳烷基或芳基，这些基团可任意被一个或多个羟基，巯基和／或卤素取代，Ｒ↑〔２〕 表示氢，Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕烷基，Ｃ↓〔２〕—Ｃ↓〔６〕烯基，Ｃ↓〔２〕—Ｃ↓〔６〕炔基或Ｃ↓〔３〕—Ｃ↓〔６〕环烷基；Ｘ表示一种有机或无机阴离子。）该方法包括：ａ）将通式Ⅱ的化合物或其合适的盐与能够引入Ｒ↑〔１〕基团的烷基化试剂 的反应，最好与通式为Ｒ↑〔１〕—Ｙ的化合物反应（其中Ｒ↑〔１〕如上述定，Ｙ表示残留基团，最好是卤素）；或者，＊＊＊（Ⅱ）（其中Ｒ↑〔２〕如上述定义）ｂ）将通式Ⅲ化合物与通式为Ｒ↑〔１〕—ＳＨ的硫醇反应（其中Ｒ↑〔１〕如上述定 义），并且如果需要的话，将由此得到的具有通式Ⅰ的化合物与通式为ＨＸ（其中Ｘ如上述定义）的酸进行反应，转变为该化合物的盐。＊＊＊（Ⅲ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：萨伯佛特斯，阿帝拉莫尔纳，拉朱斯古朱奇，
申请(专利权)人：赛里奥斯公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]