促生长激素的稳定化方法技术

本发明专利技术提供了保持给动物服用的促生长激素流动性的方法和保持它的生物活性的方法．此外，本发明专利技术还公开了能促进生长的新配方，该配方能使促生长激素稳定并能够缓释延效．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于保持给动物服用的促生长激素的流动性和保持它的生物活性的方法。长期服用促生长激素的一个主要问题是由于形成了在水介质中不溶解的物质，所以生物利用度会降低。这些不溶解物质的形成堵塞了管道系统、膜和各种植入释放装置的输出系统。由于上述不溶解物质的形成，常常使得体系最终发生故障。服用生长激素的另一问题是需要多次给药，因而使所需的劳力费用增高。而且，用作为人类食物消费的许多动物，尤其是反刍动物(如牛和羊)在围栏肥育之前要长期放牧在草原，因此用注射的方法给予激素实际上是不可能的，并且经济上也是不现实的。为了给动物提供能长期释放有效成分的药物，先前的工作包括将药物加到聚合的基质中，而使有效成分浸入动物的周围组织中。美国专利No.3，737，521公开了这一能持续释放具有生物作用的药物配方。该专利叙述了在能生育的小母牛的颈部组织植入颈植入片，该植入片能够释放具有生理活性的，能阻断动情期的孕甾酮，该植入片包含一种固体的主要成分为含甾类激素的直链聚醚氨基甲酸乙酯聚合基质。美国专利No.4，235，988公开了另一已知的缓释方式。该专利叙述了主要由有效量的生物活性成分和亲水性直链聚氧化烯-聚氨基甲酸乙酯嵌段共聚物所组成的释放方式。美国专利No.4，188，373和4，100，271，是关于聚合的药用赋形剂，该赋形剂能够输送药学上有效的化学物质到粘膜上。药用载体为某些聚氧乙烯-聚氧丙烯缩合物的水溶液。这些聚合的药用赋形剂被认为可以增加粘膜对药物的吸收，并且可以延长药物作用二倍或二倍以上。能够加到聚氧乙烯-聚氧丙烯赋形剂中去的药物实例包括用于治疗眼病的药物。虽然治疗眼病的药物范围很广，但是这些药物通常具有低的分子量，因此在给动物服用中不存在降低生物活性和形成不溶解物质的问题。其它有关的专利有美国专利No.4，474，751、4，474，752、4，474，753和4，478，822。这些专利都是关于含有聚合物的各种药物的释放系统，聚合物为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺和己二胺的四取代衍生物。取代基是聚氧丙烯和聚氧乙烯嵌段共聚物。在该聚合物释放体系中可以应用的药物实例包括抗菌剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒有效化合物和肽类药物(如胰岛素和生长激素抑制素)。大多数上述药物都具有低的分子量，因此不会形成不溶解物质。上述专利未曾公开稳定处理促生长激素的方法。因此，有必要研究服用中保持促生长激素流动性的方法和以缓释保持生物活性的方法。本专利技术提供了保持给动物服用的促生长激素的流动性和保持它的生物活性的方法，该方法包括(a)形成包括水、促生长激素、嵌段共聚物的混合物，该嵌段共聚物含有聚氧乙烯-聚氧丙烯单元，并且平均分子量约为1，100～40，000，其中嵌段共聚物的用量足以防止给动物服用的促生长激素沉淀;(b)给动物服用该混合物。此外，本专利技术还公开了促进动物生长的方法，该方法包括给动物服用能促进生长的配方，该配方为有效量的促生长激素与含聚氧乙烯-聚氧丙烯单元的嵌段共聚物的水混合物。令人驚奇的是给动物服用时，该水混合物能保持生长激素的生物活性和稳定性，并且具有缓释延效作用。最佳实施方案的叙述本专利技术提供了稳定给动物服用的促生长激素的方法。令人驚奇地的是，某些聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的水溶液可用作为促生长激素的稳定剂。另一优点是可使给动物服用的促生长激素获得缓释延效作用。本专利技术应用的嵌段共聚物可用下述结构式表明 其中Z为从2～6的整数，式1嵌段共聚物的平均分子量约为1，100～15，500，式2嵌段共聚物的平均分子量约为1，600～40，000，并且W、X和Y为满足上述限制的任何整数。式1嵌段共聚物的平均分子量一般约为1，100～15，500，优先选用平均分子量为11，000～约13，000的。一般来讲，聚氧乙烯单元至少应为式1嵌段共聚物单元总数的50%。当聚氧乙烯单元占嵌段共聚物单元总数的70%左右时，为最好的嵌段共聚物。式1的嵌段共聚物商业上由BASF-Wyandotte Corporation of Wyandotte，Michigan以商品名“PLURONIC”出售。从分类上说，“PLURONICS”属于末端有伯羟基的聚氧丙烯-聚氧乙烯缩合物。通过将1，2-环氧丙烷缩合到丙二醇母核上，接着再将环氧乙烷缩合到聚氧丙烯基体的两端上，可以得到嵌段共聚物“PLURONICS”。嵌段共聚物“PLURONIC”的实例有Pluronic F-68、Pluronic F-77、Pluronic P-75、Pluronic P-65、Pluronic L-64、Pluronic F-87、Pluronic F-88、Pluronic F-98、PluronicF-108和PluronicF-127，其中Pluronic F-127最好。可以买到的属于式1-类的其他嵌段共聚物，如由Hoechst AG of Frankfurt，Germang以商品名“GENAPOL”出售的产品。式2嵌段共聚物的平均分子量一般为1，600～约40，000，优先选用平均分子量为15，000～约20，000的。类似于式1嵌段共聚物，在式2嵌段共聚物中，聚氧乙烯单元至少应为单元总数的50%。最好聚氧乙烯单元为嵌段共聚物单元总数的70%左右。式2嵌段共聚物也可从BASF-Wyandotte Corporation买到。这些嵌段共聚物以商品名“Tetronic ”出售。上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的量必须足以使促生长激素稳定。由于在配方中还有其他的成分(如水和其他也可加入的化合物)，因此嵌段共聚物的浓度还应该足够的高，以便形成适当的凝胶基质给动物服用。在生长激素的配方中，嵌段共聚物的量通常约为促生长激素水剂配方总重量的0.05%～50%，最好约为水剂配方总重量的1%～30%。除了作为生长激素的稳定剂之外，上述嵌段共聚物还是输送生长激素良好的载体。上述嵌段共聚物在生理学上是可以接受的，这是它们的一个优点。它们具有溶胶-凝胶变换温度，这是它们的另一优点。在温度为室温(30℃)或低于室温时，嵌段共聚物的水溶液为液态。高于该温度，嵌段共聚物的水溶液形成凝胶。因此，可以在较低的温度下制备适宜动物服用的促生长激素配方。但是在服用以后，嵌段共聚物会形成良好的具有缓释延效作用的多肽凝胶基质。合适的促生长激素包括能促进人、牛、鸟、羊、马和猪的生长激素。优先选用的激素是促进猪生长的激素。在水剂混合物中，促生长激素的用量应该能有效地加速服用动物的生长。虽然促生长激素的用量可以根据特定的激素、动物的类型和所要求的结果而改变，但是促生长激素的量一般约为水剂混合物总重量的0.05%～10%。促生长激素的用量最好约占水剂混合物总重量的0.10%～5%。本专利技术中所用的生长激素，可以应用提取和浓缩技术从各种动物的垂体中得到。通过重新组合DNA的方法来制备生长激素也是适用的。适用于本专利技术的各种激素的氨基酸排列顺序是已知的。例如，促进人生长激素的氨基酸排列顺序已由C.H.Li在Kirk-Othmer的“Encyclopedia of Chemical Technology”，第三版第1本文档来自技高网...

【技术保护点】
保持给动物服用的促生长激素的流动性和它的生物活性的方法，该方法包括：（ａ）形成水、促生长激素和含有平均分子量约为１，１００～４０，０００的聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物的嵌段共聚物的混合物，其中嵌段共聚物的用量能足以防止给动物服用的生长激 素的沉淀；和（ｂ）给动物服用该混合物。

【技术特征摘要】
US 1985-7-30 760,6301.保持给动物服用的促生长激素的流动性和它的生物活性的方法，该方法包括(a)形成水、促生长激素和含有平均分子量约为1，100～40，000的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的嵌段共聚物的混合物，其中嵌段共聚物的用量能足以防止给动物服用的生长激素的沉淀；和(b)给动物服用该混合物。2.按照权利要求1的方法，其中所述含有聚氧乙烯-聚氧丙烯单元的聚合物系选自下述结构式其中Z为整数2～6，并且式1嵌段共聚物的平均分子量约为1，100～15，500，式2嵌段共聚物的平均分子量约为1，600～40，000，W、X和Y为符合上述限制的任何整数。3.按照权利要求1的方法，其中聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的用量占混合物总重量约0.05%～50%。4.按照权利要求1的方法，其中聚氧乙烯单元数至少应为上述嵌段共聚物总单元数的50%。5.按照权利要求4的方法，其中聚氧乙烯单元数应约为上述嵌段共聚物总单元数的70%。6.按照权利要求1的方法，其中上述嵌段共聚物的平均分子量约为11，000～12，000。7.按照权利要求1的方法，其中嵌段共聚物、水和具有生理活性的多肽配方的混合物还含有一缓冲剂。8.按照权利要求1的方法，其中混合物被施予植入动物内的药物释放贮存装置中。9.按照权利要求1的方法，其中混合物可以通过皮下注射或肌内注射给予。10.按照权利要求1的方法，其中上述的促生长激素可以是人、牛、鸟、猪、马和羊的促生长激素。11.按照权利要求10的方法，其中上述促生长激素是促进猪生长的激素。12.促进动物体生长的方法，该方法包括给动物服用包括由有效量促生长激素，水和约0.05～50%(重量)嵌段共聚物的混合物，其中的嵌段共聚物含有平均分子量为约1100～40，000的聚氧乙烯-聚氧丙烯单元。13.按照权利要求12的方法，其中上述含有聚氧乙烯-聚氧丙烯单元的聚合物系选自下述结构式其中Z为2～6的整数，并且其中式1嵌段共聚物的平均分子量约为1，100...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大布卢姆，卡利戴库里奇N西瓦拉马克里么南，拉维维斯，
申请(专利权)人：国际矿物和化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]