高分子药物的控制释放传递系统技术方案

一种控制释放植入组合物，该组合物包括一个含有高分子药物和非水溶性聚合物的药心和一均匀的外层聚合物膜，该膜是用由非水溶性聚合物和水溶性成孔剂组成的有机溶液涂敷所述药心而形成的．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种控制高分子药物释放的植入组合物。特别是涉及含有药心和一层均匀的聚合物膜包衣的组合物，该药心含有生物活性高分子药物和一种聚合物，该聚合物膜包衣含有均匀分布的水溶性成孔剂。治疗剂量的低分子量药物的服法习惯上采用简单的咽下，然而，咽下高分子药物未必合适。由于在整个时间内所需药品数目要达到治疗剂量，在一片药中所含浓度很低的情况下，迅速通过身体时不可能提取药剂。含有高浓度时，在短暂的停留期间，可能释放出潜在的有害量。另外，胃的酸性环境对药品是有害的，将会导致变性作用和/或酸解。虽然服法采用植入法可使某些疑难问题缓和，但要基本上达到高分子药物的线性释放还有待解决，这可部分认为是由于在制备限止有效速率的药物包衣方面的困难引起的。但某些研究已针对改善控制释放系统。美国专利3，773，919公开了一种可生物降解的控制释放的组合物，该组合物有一个高分子抗菌素多肽的药心，并用聚交酯和它们的乙交酯共聚物作微胶囊包起来。欧洲专利52，510A2同样也公开了使用合成的可生物降解的聚合物如聚内酯和相关的聚合物的水溶性抗菌素多肽微胶囊。C ang在《生物工程学杂志》，第1卷，25-32页(1976)中讨论了持久释放酶、激素、菌苗和其它生物制剂的可生物降解的微胶囊，其中，公开了用胶囊包的水溶性蛋白质的几个实施例，特别是天冬酰胺和胰岛素组合物。在这些参考文献中，由于聚合物溶解度和可降解性，结果在包衣中形成孔，所以心药的扩散取决于聚合物包衣的自然孔隙率，并部分取决于胶囊药物的溶解度。在《药物科学杂志》72卷，第7期，772-775页(1983)，Kallstrand等人叙述了控制扩散速率的药物传递系统，该系统由多孔包衣膜包覆的可溶性药心组成。用水溶性成孔剂，如蔗糖，在非水溶性聚合物的有机溶液中，如聚氯乙烯的丙酮溶液中的悬浮液制成包衣。蔗糖在丙酮溶剂中的不溶性，使它在该聚合物溶液中以悬浮粒子存在。遗憾的是，在形成包衣时，这些粒子有形成较大的凝聚体的倾向。当这些凝聚体在水环境中沥滤时，形成不均匀的多孔结构。本专利技术的一个重要目的是提供一种在皮下基本上随时间以恒速释放生物活性高分子药物的组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种由与身体组织相容的材料构成的高分子药物传递系统，该材料可用一般技术制备，基本上不影响高分子药物的理想的性质。根据这些目的，本专利技术提供一种适合于植入的组合物，该组合物提供高分子药物的控制释放，所述组合物包括(ⅰ)高分子药物和非水溶性聚合物的药心，和(ⅱ)均匀成孔的外层聚合物膜。上述聚合物膜是用一种溶液涂敷上述药心形成的，该溶液由(a)有机溶剂，(b)非水溶性高分子量聚合物，和(c)水溶性成孔剂组成。另一方面，本专利技术涉及制备上述组合物的方法以及用上述组合物治疗动物的方法。本专利技术广泛涉及由药物或聚合物的药心和聚合物膜包衣制成的高分子药物传递系统，该包衣膜在水环境中产生均匀的孔隙。药心中的聚合物可能起结合剂作用，和/或包衣载体的惰性填料的作用。本专利技术的控制释放系统，即使用低溶解度的药物，结果也产生基本上均匀的日治疗剂量的高分子药物。因此，本专利技术的组合物减轻了现有技术组合物的特性-高分子药物无规律释放的问题。本专利技术中使用的“高分子药物”这个词具有广泛的含义，意思是指各种药物，即一种影响特殊体组织或功能的活性物质，其分子量大于约2000。在该分子量范围内的某些药物，如甾族化合物、组合剂和胰岛素，其特征是随着溶解度的降低趋向于凝聚。适宜的药物包括内分泌剂、化学治疗剂、抗菌素、抗药物添加剂、肿瘤治疗剂，抗真菌剂、抗肺失去功能剂、酶及影响中枢神经系统的高分子蛋白质，但并不限于这些。较好的高分子药物包括天然和重组生物活性蛋白质及其类似物，例如，(1)生长激素及其类似物，(2)胰岛素及胰岛素状生长因子，如生长调节素及其类似物，和(3)由激素衍生的其他脑垂体，如催乳激素及其类似物。特别好的高分子药物包括天然的猪生长激素及其重组类似物，如欧洲专利局申请号83305717.7，申请日1983年9月26日，1984年4月4日公开，公开号0104920中叙述的方法生产的δ-7(Ser)猪生长激素。药心中的非水溶性聚合物为高分子药物提供载体结构，也可起结合剂的作用。该聚合物也可起药品释放的二次控制作用。该聚合物能从生物可降解的、生物可相容的聚合物，如聚乳酸，或从非生物可降解的、生物可相容的聚合物，如聚乙烯和聚醋酸乙烯及它们的共聚物中选择，该共聚物中醋酸乙烯含量在约10%和约90%(重量)之间。在此使用的生物可降解的聚合物在生理液体中的降解速率一般低于药物溶解速率。因此，药物有效的表面积主要与药心结构内的沥滤程度有关。用于本专利技术的其它可相容的聚合物是乙基纤维素和聚己酸内酯，还有其它一些物质，对本
的技术人员是显而易见的。药心中的药物和所选用的聚合物的相对量不是关键的，一般根据采用的高分子药物、所需剂量和组合物的大小限制这些因素来选择。例如，人们已经发现，药心中药物浓度低时，药物随时间的累积释放较大，药物浓度高的药心中药物的凝聚，降低了药物的表观溶解度，从而限制了药心药物的扩散。对于任何种类的药物，本
的技术人员可使用常规剂量滴定试验，很容易地测出适当的药心浓度。然而，一般说来，药心含有约10%至约90%(重量)的药物，通常，最好含有约30%到约70%(重量)的药物。本专利技术可使用几种已知的药心成形方法，例如，使用在美国专利2，987，445中所公开的压缩设备，把药物和聚合物的干燥混合物压制成丸;如Langer等人在《自然(Nature)》，263，797-799，(1976)中透露，把一种已溶解的聚合物的凝胶状溶液造型，随后真空干燥，形成聚合物基质，本专利技术不限于任何种类的技术。在压制成丸的方法中，可通过冷冻干燥药物颗粒在聚合物有机溶液中的悬浮液，来制备高分子药物和聚合物的复合颗粒。然后，使用有效的压缩设备，把复合的冷冻干燥过的颗粒压制成丸。在此，被称为丸的药心形状不是关键的，任何适合于植入的外形都可使用。在本专利技术中，高分子药物基本上以恒速(线性速度)控制传递，这主要是由药心周围的聚合物包衣膜的独特的物理性质引起的。本专利技术的植入组合物使用一种非水溶性的高分子量聚合物包衣，该包衣中有一种均匀的或均相分布的水溶性成孔剂。由于使用的成孔剂既可溶于用于包衣的有机溶剂中，亦可溶于因植入所遇到的水液体中，所以成孔剂在包衣中分布极好。成孔剂在有机溶剂和水中的共溶解度是关键，也是本专利技术的基本特征。成孔剂在植入后的溶解作用，产生通过聚合物包衣膜的均匀分散的微孔槽，这种均匀的槽结构有助于从药心中均匀地释放药物。聚合物膜包衣由非水溶性的生物相容的聚合物制成。合适的物质包括聚乳酸、乙基纤维素、聚己酸内酯和聚甲基丙烯酸酯。还有其它适宜于聚合物包衣的物质将由本
的技术人员来确认。包衣最好由高分子量(大于2000)聚合物制成。这样的聚合物随着分子量的增加机械耐久性增加。但分子量超过约10000时，几乎不提供别的优点。根据成孔剂的生物相容性、在有机溶剂中的溶解度，以及在水中的溶解度和溶解速率来选择成孔剂。当一种水溶性成孔剂如蔗糖与成孔剂不溶解的有机溶剂结合使用时，成孔剂趋向于凝聚，从而妨碍成孔剂在随后形成的包衣膜内的均匀分布。植入后，成孔剂从非均相包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合于植入的组合物，该组合物提供高分子药物的控制释放，所述组合物包括：一个高分子药物和非水溶性聚合物的药心，和一种均匀成孔的外层聚合物膜，所述的膜是用（ａ），（ｂ）和（ｃ）组成的溶液涂敷所述药心形成的，（ａ）有机溶剂，（ｂ）非水 溶性高分子量聚合物，和（ｃ）水溶性成孔剂。

【技术特征摘要】
US 1985-5-24 737,629的范围来限止本发明。表1 释放数据经过的时间 日释放 累积释放 累积释放(天数) (毫克) (毫克) (%)1.03 1.00±1.85 1.04 1.572.04 1.82±2.94 2.87 4.343.05 3.06±2.50 4.95 7.504.30 1.74±1.58 7.14 10.815.23 1.61±1.27 8.64 13.095.91 1.45±0.89 9.63 14.596.79 1.45±0.83 10.91 16.527.68 1.73±0.96 12.45 18.858.66 1.48±0.60 13.91 21.059.66 1.47±0.38 15.38 23.2810.83 1.52±0.23 17.15 25.9611.88 1.57±0.17 18.80 28.4612.69 1.61±0.13 20.10 30.4213.68 1.49±0.17 21.58 32.6514.68 1.50±0.17 23.07 34.9115.63 1.34±0.24 24.35 36.8516.70 1.22±0.24 24.66 38.8317.66 1.21±0.20 26.83 40.6018.74 1.16±0.25 28.08 42.5019.67 1.08±0.25 29.08 44.0120.67 0.91±0.19 29.99 45.38(续)经过的时间 日释放 累积释放 累积释放(天数) (毫克) (毫克) (%)21.77 0.81±0.18 30.88 46.7422.67 0.74±0.12 31.55 47.7623.68 0.65±0.13 32.21 48.7624.75 0.57±0.11 32.82 49.6825.68 0.53±0.10 33.31 50.4326.68 0.48±0.09 33.79 51.1527.68 0.66±0.05 34.45 52.1628.62 0.61±0.03 35.02 53.0229.64 0.44±0.11 35.47 53.7030.61 0...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆罕默德D沙拉蒂，卡利戴库里奇N西瓦拉马克里希南，
申请(专利权)人：国际矿物和化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]