胃肠外使用的冷冻干燥药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂。这些制剂是以其对光和热的稳定性为特征，并具有迅速溶解的特性。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂，它以其优良的光和热稳定性为特征，并具有迅速液解性。在本专利技术中，该目标化合物具有下列通式(Ⅰ) 式中R1代表具有3-6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级(以下“低级”是指1-3个碳原子)烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或可以是被取代了的苯基;R2代表氢原子、卤原子、硝基或氨基;X1代表卤原子、Y代表氮原子或＝CX2-〔此处X2代表氢原子、卤原子、烷基或烷氧基;或X2和R1一起形成-O-CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH(CH3)-或-CH2CH(CH3)-〕，Z代表 (式中n是1或2，R3代表氢原子或低级烷基，R4和R5各自分别代表氢原子、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基)或 (式中K是0或1、l是0、1或2、R6代表氢原子、卤原子、低级烷基或羟基;R7代表氢原子、低级烷基、卤代烷基或羟烷基;R8代表氢原子或低级烷基);它的水合物或其药物准许的酸加成物或其碱金属的盐类。现已明了大多数这些化合物在水中溶解度都比较低。已进行了各种研究以改进溶解度。例如抗菌喹啉羧酸衍生物的溶液能通过加乳酸或其它类似物(相应于EP-A-O 138018的日本公开专利申请昭和60-94910)或碱(相应于EP-A-O 187315的日本公开专利申请昭和61-180771)来制备。然而，即使这些化合物实现了在水中的溶解，要研制出适合胃肠道外使用的稳定药物溶液也是很困难的，因为这一溶液在暴光下或因为受热很容易变色，并且生成一些分解物。因此，还不能用常规方法提供适合于胃肠道外使用的含抗菌喹啉羧酸衍生物的药物溶液。本专利技术者在光稳定或热稳定的含抗菌喹啉羧酸衍生物的稳定的药物制剂方面进行了广泛的研究，最终得到了本专利技术。也就是说，本专利技术者首次制备出含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂，并发现了这种冻干的药物制剂不论对光或热都特别稳定而且还有着适合胃肠外使用的良好水溶性。因此，本专利技术制剂解决了这个至今为人们已知的问题。本专利技术冻干药物制剂的制备如下选自喹啉羧酸衍生物的每一种化合物通过加酸、碱和/或水使其溶解，立即于-40℃下冷冻，然后在用真空泵抽至真空压力下冻干而得到很薄的饼状物。酸最好是乳酸、醋酸或盐酸，而碱最好是氢氧化钠或氢氧化钾，被冷冻的溶液形式的喹啉羧酸衍生物的浓度可在0.1-30W/V%范围内，最好在5-15%W/V。假若浓度低于0.1W/V%，那么溶液的体积就变得很大，而且需要一个大容器或大的注射器，这样会给使用带来不便。另一方面，假若浓度大于30W/V%，由于溶液不易用冷冻法冷冻，因此使冻干也变得困难。可以通过膜过滤器(孔径0.22μm)过滤进行溶液的消毒，然后注入小玻璃瓶内，再将盛在小玻璃瓶内的溶液冷至-40℃以下，按照一般的程序，小玻璃瓶可通过与冷冻剂接触直接冷冻，以便获得快速冷却的效果。冷冻条件可根据冷冻剂和/或致冷器的能力来选择，然而对冷却条件无需有任何限制。对于冷冻来说，不管什么条件只要低于-40℃都可使用。按照一般程序在用真空泵的真空压力和适当提高的温度下完成冷冻干燥。至于冷冻干燥的方法，常规的热骤降法或以添加溶剂为特征的方法都可以使用。干燥完成之后，例如用橡胶塞密封小玻璃瓶。本专利技术冷冻干燥药物制剂可以和一些药物上常用的辅助剂一块添加，比如赋形剂、等渗辅助剂、pH调节剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂和防腐剂。赋形剂或等渗辅助剂可以是木糖醇、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、明胶等。pH调节剂也可以是乳酸、醋酸、盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾。下列实例说明本专利技术的最佳实施方案，但其范围不限于此。在下列实例中，所使用的喹啉羧酸衍生物是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下称之为AM-833)、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(以下称NFLX)、9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕-苯并恶嗪-6-羧酸(以下称OFLX)、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧基(以下称CPFX)、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-(1，5-二氮杂萘-3-羧酸(以下称ENX)、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下称AM-1091)、1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下称Ny-198)、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-1，5-二氮杂萘-3-羧酸P-甲苯-磺酸水合物(以下称T-3262)。例110克粉末状AM-833溶解于50ml的1M乳酸溶液中，用1N氢氧化钠溶液调pH值至4.5，加注射用蒸馏水至100ml。用膜过滤器(孔径0.22μm)过滤该溶液，并取每2ml滤液注入清洁的并灭菌了的小玻璃瓶内。小玻璃瓶通过冷却至-42℃而被冷冻。并于真空压力下干燥。干燥开始阶段(直至22小时)架子的温度保持在-20℃，在真空压力下，提高温度至20℃并保持24小时，然后再提高至40℃并保持6小时。以得到含AM-833的冻干药物制剂。例215g粉末状AM-833溶解于75ml的1M乳酸溶液中，用1M氢氧化钠溶液调pH值至4.0，加注射用蒸馏水至100ml，该溶液用膜过滤器(孔径0.22μm)过滤。然后取每1.33ml的滤液注入清洁并灭菌了的小玻璃瓶中，这些小玻璃瓶通过冷却至-40℃而被冷冻，并以与例1同样的方式于真空压力下干燥，得到含AM-833的冻干药物制剂。例310g粉末AM-833和10g葡萄糖溶解于50ml的1M乳酸中，用1M氢氧化钠溶液调pH值至4.5，再加注射用蒸馏水至100ml，用膜过滤器(孔径0.22μm)过滤该溶液，再取每2ml的滤液注入清洁的灭菌的小玻璃瓶内，这些小玻璃瓶通过冷却至-40℃的被冷冻。温度提高至-10℃，并保温5小时，然后，再冷却至-40℃，并在真空压力下干燥，干燥的初始阶段(至66小时)架子温度保持在-20℃，在真空压力下，温度提高至20℃并保温5小时，得到含AM-833的冻干药物制剂。例410g粉末状AM-833溶解于55ml的1N氢氧化钠溶液中，然后用1M乳酸调pH值至10.1。再加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器(孔径0.22μm)过滤，再取每2ml滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶通过冷却至-44℃而被冷冻，并在真空压力下干燥，干燥初始阶段(至22小时)架子温度保持在-20℃。在真空压力下，温度提高至20℃并保温26小时，然后再进一步提高至40℃并保温20小时，以得到含AM-833的冻干药物制剂。例55g粉末状的NFLX溶解于50ml的乳酸中，加注射用蒸馏水至100ml。用膜过滤器(孔径0.22μm)过滤该溶液，再取每2ml滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。将小玻璃瓶冷却至-40℃，采用与例1同样方式在真空压力下干燥，得到含NFLX的冻干药物制剂。例65g粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有下列通式（Ⅰ）的化合物的冻干药物制剂＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑〔１〕代表一种具有３－６个碳原子的环烷基、直链或支链的低级烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或可以是被取代了的苯基，Ｒ↑〔２〕代表氢原子、卤原子、硝基或氨基，Ｘ ↑〔１〕代表卤原子，Ｙ代表氮原子或＝ＣＸ↑〔２〕－〔式中Ｘ↑〔２〕代表氢原子、卤原子、烷基或烷氧基，或Ｘ↑〔２〕和Ｒ↑〔１〕一起形成－Ｏ－ＣＨ↓〔２〕ＣＨ（ＣＨ↓〔３〕）－，－ＣＨ↓〔２〕ＣＨ↓〔２〕ＣＨ（ＣＨ↓〔３〕）－或－ＣＨ↓〔２〕ＣＨ（ＣＨ↓〔３〕）－〕，Ｚ代表＊＊＊式中ｎ是１或２，Ｒ↑〔３〕代表氢原子或低级烷基，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自分别代表氢原子，低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基或＊＊＊（式中Ｋ是０或１，１是０，１或２，Ｒ↑〔６〕代表氢原子、卤原 子、低级烷基或烃基，Ｒ↑〔７〕代表氢原子、低级烷基、卤代烷基或羟烷基，Ｒ↑〔８〕代表氢原子或低级烷基）；其水合物或药物上可接受的酸加成物或其碱金属的盐类。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：上信二，今井淳，小平广道，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]