动物用抗微生物制剂的制备方法技术

本发明专利技术披露了一个动物用的抗微生物剂，其有效成分为式（Ｉ）代表的吡啶并〔１，２，４－降〕〔１，４〕苯并恶嗪衍生物的外消旋体或３Ｓ－型化合物，或其盐或其水合物：＆其中Ｒ为一Ｃ－［１－６］烷基，假定吡啶并〔１，２，４－降〕〔１，４〕苯并恶嗪衍生物为外消旋体时，Ｒ不为甲基。这一化合物可作为一低毒、安全的抗微生物剂用于动物，具有较宽的抗菌谱，可以有效对抗很多种动物传染病。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一个动物用的抗微生物剂，其有效成分为通式(Ⅰ)代表的吡啶并苯并恶嗪衍生物的外消旋体或3S-型化合物，或其盐或其水合物 其中R为一C1-6烷基(假定吡啶并苯并恶嗪衍生物为外消旋体时，R不为甲基)。本专利技术的抗微生物剂可有效地用于预防、控制或治疗各种各样的动物感染疾病。随着牲畜和家禽饲养业的发展，必然会带来一个问题就是在牲畜和家禽之间会发生各种传染性疾病，由这些传染性疾病带来的损失逐年增加并给工业带来经济问题。以前，通常给牲畜和家禽口服、注射或往饲料或水中添加抗生素如秦乐菌素、土霉素等以及合成抗微生物剂如恶喹酸、吡咯酸等来预防或治疗它们的传染病。然而，这些惯常采用的抗微生物剂有一些缺点，如抗微生物活性不够强、较窄的抗微生物谱、易产生抗药性、治愈率低、安全系数小、有付作用、生产成本高等等。日本专利公开特许No.184014/1985报道了上述式(Ⅰ)中吡啶并苯并恶嗪衍生物中3-位无取代的一个外消旋体化合物。日本专利公开特许No.116217/1984则披露了奥氟霉素(ofloxacin)的抗支原菌活性。然而，这些化合物抗菌谱较窄，且其抗微生物活性也不够强。基于这一情况，本专利技术者进行了广泛的研究以期研制一个广谱、可有效控制各种动物传染病的无毒、安全的抗微生物剂。结果发现，由下列式(Ⅰ)代表的吡啶并苯并恶嗪衍生物的外消旋体或3S-型化合物对很多传染病显示较好的预防或治疗作用，毒性很低或没有毒性 (其中R为C1-6烷基，假定吡啶并苯并恶嗪衍生物为外消旋体时，R不为甲基)。这一发现导致本专利技术的完成。本专利技术提供一个动物用的抗微生物剂，其有效成分为式(Ⅰ)代表的吡啶并苯并恶嗪衍生物的外消旋体或3S-型化合物或其盐或水合物 其中R为一C1-6烷基(假定吡啶并苯并恶嗪衍生物为外消旋体时，R不为甲基)。本专利技术其它的主题，特点和优点将在下文有描述。式(Ⅰ)代表的吡啶并苯并恶嗪衍生物有很多光学异构体。这些异构体中，外消旋体和3S-型化合物在本专利技术中用于动物抗微生物剂。3S-型化合物有较高的抗微生物活性，从而是优选的。用于本专利技术的式(1)化合物的例子如下(1).3S-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸半水合物(2).3(RS)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸(3).3(RS)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-正丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸(4).3(RS)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-异丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸(5).3(RS)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-正丁基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸(6).3S-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸(7).3S-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-正丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸(8).3(RS)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐半水合物由于10-位哌嗪基的碱性，本专利技术的化合物(Ⅰ)可以以其酸加成盐的形式使用。酸加成盐包括无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐等和有机酸盐如乙酸盐、甲碳酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐等。6-位的羧基可呈盐形式，包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐和镁盐、钙盐等、铵盐以及有机盐如三乙胺盐等。另外，化合物(Ⅰ)的盐可以以水合物形式使用。化合物(Ⅰ)外消旋体的制备，例如，可采用日本公开特许No.66986/1982和72589/1983中所述的方法。日本公开特许No.252790/1987中所述的方法为制备3S-型化合物的方法之一。化合物(Ⅰ)、它们的盐或水合物可通过口服或与饲料混和给动物使用。另外，可将其溶于水，溶液与饲料混和或用水稀释后口服给药。注射是活性化合物(Ⅰ)的另一给药方法。剂量的大小取决于给药的目的，如预防、治疗等、受试动物的种类和体重、引起感染的微生物的种类、感染程度等等。一般来讲，一天一次或分数次使用1-200毫克/天，优选5-100毫克。这些范围不过是一个大体的标准，依照动物的年龄、体重和疾病的程度也可使用上述范围以外量的活性化合物(Ⅰ)。动物使用活性化合物(Ⅰ)时间的长短无特定的限制。通常，使用1-10天后可得到一理想的效果。间歇性给药也是可以的。按照惯常的方法可将其活性化合物(Ⅰ)制成各种动物使用的剂型如粉剂，颗粒剂，可溶性粉剂、糖浆、溶液、注射剂等。下列是活性化合物(Ⅰ)的典型制剂。制剂实例1与饲料混和的制剂组分量(重量的份数)活性化合物(Ⅰ)1-10玉米淀粉98.5-89.5轻质无水硅酸0.5总量100制剂实例2与饲料或水混和的制剂组分量(重量的份数)活性化合物(Ⅰ)1-10(水溶性的)乳酸90-99总量100制剂实例3液体制剂组分量(重量的份数)活性化合物(Ⅰ)1-10乙酸或氢氧化钠5-20对乙基苯甲酸盐0.1纯制水69.6-93.9总量100本专利技术中的抗微生物剂对抗引起动物传染性疾病的各种细菌时显示很宽的抗菌谱。对下列菌属的细菌有很强的对抗作用，如埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、博德特氏杆菌属、葡萄球菌属、支原体属等。因此它们可有效地用于预防、控制、治疗牛、猪、家禽、狗、猫等动物的传染病。可有效地使用本专利技术的抗微生物剂的具体的传染病为牛、大肠杆菌感染、沙门氏菌感染、支原体菌感染;出血性败血病、牛传染性胸膜肺炎、乳腺炎等;猪，大肠杆菌感染、沙门氏菌感染、巴斯德氏杆菌感染、支原体菌感染、萎缩性鼻炎、渗出性表皮炎等;家禽，大肠杆菌感染、鸡白痢、副伤寒、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌感染、支原体菌感染等;狗，大肠杆菌败血病、沙门氏菌感染、出血性败血病、子宫积脓、膀胱炎等;猫，胸膜炎、膀胱炎、嗜血杆菌感染、痢疾、支原体菌感染等。下文用实施例对本专利技术进行了详细的说明，这些实施例并未限定本专利技术的范围。实施例在下文的实施例中，制备并使用了列于表1中的活性化合物。通式 化合物编号式(1)中的R类型(1) CH3- 3S-型化合物，半水合物(2) C2H5- 3(RS)-型化合物(外消旋体)(3) n-C3H7- 3(RS)-型化合物(外消旋体)(4) (CH3)2CH- 3(RS)-型化合物(外消旋体)(5) n-C4H9- 3(RS)-型化合物(外消旋体)(6) C2H5- 3S-型化合物(7) n-C3H7- 3S-型化合物(8) C2H5- 3(RS)-型化合物(外消旋体)盐酸盐半水合物实施例1活性化合物(Ⅰ)抗动物病源菌活性的体外测定(第1部分)将列于表2中的微生物在心脏灌流培养基(Eiken化学有限公司出品)中培养过夜，将含有108细胞/毫升的流体培养基稀释100倍，将一可分量(约0.05毫升)的稀释后的流体培养基接种到Mueller Hinton琼脂培养板(Eiken化学有限公司出品)上，往其中加入一定量的化合物1，于3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一个动物用的抗微生物剂，其有效成分为式（Ⅰ）代表的吡啶并［１，２，４－降］［１，４］苯并恶嗪衍生物的外消旋体或３Ｓ－型化合物，或其盐或其水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为—Ｃ↓〔１－６〕烷基，假定吡啶并［１，２，４－降］［１，４］苯并恶嗪 衍生物为外消旋体时，Ｒ不为甲基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：俊弘高，正和武井，正博加藤，忠良三浦，利幸吉，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]