山油柑碱类似物、它们的制备方法及含这些化合物的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｘ及Ｙ的定义同说明书。这些化合物用于治疗癌症。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新山油柑碱类似物，涉及它们的制备方法以及含有这类化合物的药物组合物。山油柑碱是1948年首次分离到的一种生物碱，1966年由G.H.Svoboda等在实验模型上证实了它的抗肿瘤作用(见于J.Pharmaceut.Sci.，55(8)，1966，758-768)。可是J.H.Scarffe等进行的临床研究(见于Cancer.Treat.Rep.，67(1)，1983，93-94)并未确认山油柑碱的抗肿瘤作用，这可能是一方面由于它的溶解度太差无法静脉给药，另一方面可能是由于口服时生物利用度太低造成的。不过，G.H.Svoboda等(见于Lloydia，29(3)，1966，206-244)在实验模型上证实山油柑碱具有较宽的活性谱，对实体瘤尤其有效。申请者最近发现，新山油柑碱类似物的抗癌活性和效应都比山油柑碱好，特别是溶解度好，使得可以静脉给药。本专利技术特别涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中X 为-OR′1，Y为 基，或X为 基，Y为 基，或X和Y共同形成 基，或X和Y共同形成 基，R1和R2可以相同也可以不同，各自独立为C1-C6的直链或支链烷基，该烷基随意被1个或多个取代基取代，这些取代基选自羟基、卤素、硝基、氨基、烷氧基和酰基，R′1选自氢和R1，A为1价键或二价的烃基，该烃基被1个或多个C1-C6不饱和直链或支链烃基取代，该不饱和烃基取代基又被随意地单取代或多取代，取代基来自羟基、卤素、硝基、氨基、烷氧基和酰基，R3、R4和R6可以相同也可以不同，各自独立为氢和烷基，R5为氢、羟基和烷氧基，这里使用的烷基、烷氧基和酰基应理解为烷基部分的含碳原子数为1至6，并随意被1个或多个取代基取代，取代基为羟基、卤素、硝基、氨基、烷氧基及酰基，本专利技术还涉及它们的可能的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物，以及它们与生理上可以接受的酸或碱生成的盐。本专利技术涉及通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，该制备方法的特征是在于在金属氯化物的存在下，例如在氯化锌的存在下，邻氨基苯甲酸与通式(Ⅱ) 的化合物在无水醇性溶剂，例如在无水丁醇中反应，在通式(Ⅱ)中R5的定义同上，生成通式(Ⅲ)的化合物，在通式(Ⅲ)中R5的定义同上，然后再与 通式(Ⅳ)的炔反应，反应溶剂为非质子溶剂， 例如二甲基甲酰胺，回流下反应，碱金属碳酸盐作催化剂，例如碳酸钾作催化剂，生成通式(Ⅵ)的化合物 (V1)其中R3、R4和R5的定义同上，并通过卤代烷或二烷基硫酸酯在去质子化试剂的存在下，例如在氢化钠的存在下，在极性的非质子化溶剂中作用，使它的氮原子烷基化，使用的极性的非质子化溶剂例如可以是二甲基甲酰胺，得到通式(V2) (V2)的化合物，其中R3、R4、R5的定义同上，R′6与上面定义的R6同，但不为氢，然后通式(V1)或(V2)的化合物在合适的溶剂中，例如在叔丁酸/四氢呋喃/水的混合溶剂中与四氧化鏻反应，生成通式(Ⅵ)的顺式邻二酸，其中R3、R4、R5和R6的 (Ⅵ)定义同上，然后通式(Ⅵ)的化合物进行下述反应A.与N，N'-羰基二咪唑反应，生成通式(I/A)的化合物，其中R3、R4、R5和R6的定义同上， (I/A)B.与通式(Ⅶa)或(Ⅶb)的化合物反应，其中 A的定义同上，生成通式(I/B)的化合物，其中 (I/B)R3、R4、R5、R6和A的定义同上，C.与通式为R1-OH的醇反应，其中R1的定义同上，用酸例如用盐酸催化，生成通式(Ⅷ)的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6的定义同上， (Ⅷ)它的游离醇羟基在弱硷，例如在吡啶的存在下用通式为(R2CO)2CO的酸酐酯化，其中R2的定义同上，生成通式(I/C)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上， (I/C)D.或在同样的实验条件下直接与通式(R2CO)2O的酸酐反应，生成通式(I/D)的化合物，其中R2 (I/D)R3、R4、R5和R6的定义同上，通式(I/D)的化合物可以在同样的反应条件下直接与通式(R1CO2)2O的酸酐反应，生成通式(I/E)的化合物， (I/E)其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上，通式(I/A)至(I/E)的化合物的总体构成了通式(Ⅰ)的化合物的总体，它们被纯化，并使用常规的分离方法分离成对映异构体或非对映异构体，并随意转化为氮-氧化物，或用生理上可以接受的酸或碱转化为盐。其中X和Y相同，而且为 的基的通式(Ⅰ)的化合物可以用通式为(R1CO)2O的酸酐直接与通式(Ⅵ)的二醇反应制得。当R3＝R4＝CH3时，制备通式(Ⅵ)的化合物的最便利的方法是用四氧化锇直接作用于山油柑碱(R5＝OMe，R6＝Me)，6-去甲氧基山油柑碱(R5＝H，R6＝Me)，6-O-去甲基山油柑碱(R5＝OH，R6＝CH3)，或N-去甲基-6-O-去甲基山油柑碱(R5＝OH，R6＝H)。象山油柑碱一样，本专利技术的化合物不仅显示特别有价值的抗肿瘤作用。而且这些新化合物的抗肿瘤作用的活性和强度都远比山油柑碱优越。此外，它们的溶解度却很好，因而可以静脉给药。在本专利技术中，申请者认为新山油柑碱类似物的抗肿瘤作用可以用于治疗目标。后面实施例中的药理研究表明这些新化合物无论是体外还是体内对各种肿瘤都具有重要价值的治疗作用。本专利技术还涉及含有通式(Ⅰ)的化合物的药物组合物，含有它的一种氮氧化合物的药物组合物，或含有它与生理上可以接受的酸或碱生成的盐的药物组合物，或单独使用，或与1种或多种惰性的无毒的赋型剂一块使用。在本专利技术的药物组合物中，可以提到的有适合于口服的、非肠道、滴鼻、直肠、经舌、眼部或肺部给药的药物组合物，特别是注射剂、滴耳剂、滴眼剂、滴鼻剂、片剂、糖衣丸、薄膜包衣片、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等等。剂量随患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质、可能的治疗方式而变，剂量范围为每24小时0.2mg至2g。下面的实施例用来说明本专利技术，但没有任何限制意味。用的原料为已知化合物或按已知方法制备。制备A(±)-顺式-1，2-二羟基-1，2-二氢山油柑碱往6.4ml 2-甲基丙醇-2的2.5%四氧化锇溶液和1.68g(11mmol)N-甲基吗啉的氮-氧化物水合物与45ml叔丁醇/四氢呋喃/水(10∶3∶1)的混合物中，加3.21g(10mmol)山油柑碱的反应混合物室温搅拌2天。然后往里加120ml饱和硫酸氢钠溶液。室温搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷萃取5次，每次80ml。按常规处理有机层，得4g残留物，然后用闪式硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2至95∶5)的混合溶剂洗脱，得2.66g(7.5mmol)预期的产物。收率75%。红外光谱(KBr)，Vmax(cm-1)为3400，2920，1650，1600，1585，1390，1095。制备B(±)-顺式-1，2-二羟基-1，2-二氢-6-去甲氧基-山油柑碱由6-去甲氧基山油柑碱按制备A中描述的方法制备。收率65%。红外光谱(KBr)，Vmax(cm-1)3450，3290，3005，3000，2985，1605，1555，770，650。制备C(±)-顺式-1，2-二羟基-1，2-二氢-6-O-去甲基山油柑碱该化合物按照制备A中描述的方法，从6-O-去甲基山油柑本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，它们的对映异构体，非对映异构体，Ｎ－氧化物和其与酸或碱的药用加成盐，其中Ｘ为－Ｏ－Ｒ↓［１］′基，Ｙ为－Ｏ－Ｃ－Ｒ↓［２］ ＊＊＊ （Ⅰ） 基，或Ｘ为－Ｏ－＊－Ｒ↓［１］基，Ｙ为－Ｏ－＊－Ｒ↓［２］基，或Ｘ和Ｙ共同形成－Ｏ－＊－Ｏ基，或Ｘ和Ｙ共同形成－Ｏ－＊－Ａ－＊－Ｏ－基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同也可以不同，各自独立为直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烃基，该烃基随意被１个或多个取代基取代，取代基选自羟基，卤素、硝基、烷氧基和酰基，Ｒ↓［１］′为氢和Ｒ↓［１］，Ａ为１价键或２价烃基，该烃其随意被不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烃基取代，该不饱和烃基随意被１个或多个取代基取代，取代基为羟基、卤素、硝基、氨基、烷氧基和酰基，Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］可以相同也可以不同，各自独立为氢和烷基，Ｒ↓［５］为氢、羟基和烷氧基，这里使用的烷基、烷氧基和酰基的烷基部分应理解为含碳酸为１至６的直链或支链烷基，它们可随意被１个或多个取代基取代，取代基为羟基、卤素、硝基、氨基、烷氧基和酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M科克，F蒂尔奎因，AL斯卡尔茨奥尼斯，Y罗兰，A皮埃尔，G阿特西，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]