抑制骨损失和降低血清胆固醇的方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了抑制骨损失或吸收及降低血清胆固醇的方法，该方法包括给需要治疗的人施用低剂量式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物。本发明专利技术还包括单位剂型的药物制剂，每一单位剂量含有低剂量活性成分。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用低剂量的特定2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩。I.骨损失(bone loss)目前为公众关心的主要骨疾病或疾症包括绝经后骨质疏松、卵巢切除术患者、老年骨质疏松、长期进行皮质类固醇治疗的患者、糖皮质激素或类固醇治疗的副作用、库欣综合征患者、性腺发育不全、类风湿关节炎中关节周围糜烂、骨关节炎、佩吉特病、骨质缺乏、骨软化、恶性高钙血、因骨转移所致骨质减少、牙周病和甲状旁腺机能亢进。所有这些病症的特征都是骨损失，是由于骨降解(骨吸收)与健康的新骨形成失调造成的。这种骨倒转(Turnover of bone)正常情况下持续一生，并且骨以这种机制再生。但是，上述疾病将使该平衡倾向于骨损失，这样，骨吸收的量不能充分地被新骨补充，于是造成净的骨损失。一种最常见的骨疾病是绝经后骨质疏松，仅在美国就有大约2000-2500万妇女患有此病。随着循环雌激素含量下降，绝经后妇女的骨倒转速度增加，由此导致净的骨损失。不同骨的骨倒转速度不同，在富集小梁骨的部位，例如椎骨和股骨头处骨倒转速度最快。紧接着绝经之后，这些部位骨损失的量可能为4-5％。所造成的骨量减少和骨空间增大导致骨折的危险升高，因为骨的力学完整性迅速衰退。目前在美国，由于骨质疏松使得2000万人患有可检测的椎骨骨折，并且因为骨质疏松每年有250,000人髋骨骨折。后一种情况在头两年死亡率为12％，并且30％这样的患者在骨折后需要家庭护理。因此，骨疾病的特征是显著的死亡率、幸存者生活质量大大下降以及给家庭造成巨大的经济负担。几乎上述所有疾症都可得益于用抑制骨吸收的药物治疗。骨吸收是通过特定的所谓破骨细胞的活性而进行。破骨细胞的独特性在于它既能够吸收骨的羟磷灰石矿物质，也能吸收骨的有机基质。它们与以前称为破软骨细胞的软骨吸收细胞等同。由于这一原因，折骨骨吸收的有效抑制剂也将抑制类风湿性关节炎以及骨关节炎中所出现的细胞介导的软骨降解。旨在阻止净骨损失的治疗包括使用雌激素。已经清楚地表明，雌激素终止了绝经后出现的骨损失，并且限制了骨质疏松的发展；但是患者不愿配合，因为雌激素有副作用。这些副作用包括月经恢复、乳房痛、患子宫癌的危险增加，以及可能增加患乳腺癌的危险。另外也已采用降钙素来治疗骨质疏松患者。橙红色的降钙素直接抑制哺乳动物破骨细胞的吸收活性，在意大利和日本它已经被普遍地处方使用。但是，对于多数人来说降钙素过于昂贵，实际上无法使用，并且效力也短暂。也说是说破骨细胞通过下调降钙素受体能够“逃避”降钙素的吸收抑制作用。因此，目前的临床数据表明，用降钙素进行长期治疗对于终止绝经后的骨损失不可能长期有效。II.血清胆固醇所有的哺乳动物细胞均需要胆固醇作为其细胞膜的结构成分，并用于非甾醇最终产物。甾类激素合成也需要胆固醇。但是胆固醇的性质，即其在水中的不可溶性，既使胆固醇在细胞膜中是有用的，也使得它可能成为致死性因子。如果胆固醇聚集在错误的地方，例如在动脉壁内，那么它不能容易地移动，它的存在会导致形成动脉粥样硬化的斑块。已经证明，与低密度脂蛋白相关连的血清胆固醇浓度增高是动脉粥样硬化形成和发展的主要因素。在哺乳动物中，血清脂蛋白是由胆固醇和胆固醇酯类、甘油三酯类、磷脂类和脱辅基蛋白类组成。血清或血浆脂蛋白包括几部分。血浆脂蛋白的主要组成部分或种类有极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。这些脂蛋白在大小、密度以及核心中甘油三酯类与胆固醇酯类的相对比例等方面都各不相同，并且其表面的脱辅基蛋白类的性质也是相互有区别的。在哺乳动物中，血清胆固醇既从外源饮食来源得到，也通过内源合成得到。胆固醇的内源合成包括一套复杂的酶催化反应和通常称之为甲羟戊酸酯途径的调控机制。由于胆固醇(甲羟戊酸酯代谢的主要最终产物)衍生自由受体介导的胞内作用而进入细胞的血浆低密度脂蛋白，并还衍生自在细胞内的合成作用，因此，细胞在调节甲羟戊酸酯合成中面临复杂的问题。每个细胞必须平衡这些外部和内部的来源，以便维持甲羟戊酸酯合成，同时避免甾醇过分聚积。这种平衡是通过甲羟戊酸酯合成中至少2个连续作用的酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)合成酶和HMG-CoA还原酶)以及LDL受体的反馈调节而实现的。在没有LDL的情况下，哺乳动物细胞保持上述2种酶的高活性，以此合成用于产生胆固醇和非甾醇产物的甲羟戊酸酯。如果有LDL存在(来自于外源性来源)，那么HMG-CoA合成酶和还原酶活性受到抑制，并且细胞产生较少量甲羟戊酸酯用于生成非甾醇最终产物。大量的证据表明治疗高血脂蛋白可以降低或预防动脉粥样硬化并发症。除了维持正常体重和使血浆中类脂类浓度降至最低的饮食之外，治疗策略还包括消除使高血脂蛋白加重的因素，以及服用降低脂蛋白血浆浓度的治疗剂，其方法是通过减少脂蛋白的产生，或者通过提高脂蛋白从血浆中清除的效率。目前出售的治疗血胆固醇过多的最有希望的一类药物是通过抑制HMG-CoA还原酶而起作用，此酶是内源性胆固醇合成的限速酶。该类药物可竞争性地抑制上述酶的活性。最后，降低了胆固醇的内源合成，并且通过正常的体内平衡机制，血浆胆固醇通过LDL受体而被吸收，结果恢复了细胞内胆固醇的平衡。相对体内的其他细胞，肝细胞在维持血清胆固醇体内平衡方面起着关键性作用，它通过释放LDL的前体和通过受体介导作用从血清中吸收LDL。在人和动物模型中，在肝脏LDL受体和LDL-相关的血清胆固醇含量之间似乎存在相反的关系。一般来讲，较高的肝细胞受体数量导致较低的LDL-相关的血清胆固醇含量。释放到肝细胞中的胆固醇可以以胆固醇酯类的形式贮存，转变成胆汁酸类并释放到胆小管中，或者进入羟胆固醇库内。据信，正是该羟胆固醇库与LDL受体的基因和包含在胆固醇合成途径中的酶的最终产物阻遏作用有关。已知当细胞有过量的胆固醇(或许以羟胆固醇的形式)供给时，那么LDL受体基因的转录作用会被阻遏。在LDL受体启动子区内的被称为甾醇应答元素的DNA序列，似乎与这种甾醇最终产物阻遏作用有关。该甾醇应答元素已被广泛地研究(Brown，Goldstein和Russell，美国专利4,745,060和4,935,363)，并且看来象是由存在于LDL受体编码区5′端上的16个碱基对序列组成。该甾醇应答元素可以插进通常对胆固醇不产生应答的基因中，因而把甾醇最终产物阻遏作用赋予该嵌合基因。这种阻遏作用的确切机理尚不清楚。但是有大量的证据表明，胆固醇生物合成中的极性中间体和天然存在的以及合成的羟基甾醇类可阻遏含有甾醇应答元素的基因。有人认为，羟基胆固醇结合蛋白起受体的作用。当该受体与羟基甾醇结合时，它对甾醇应答元素起作用，通过类似于甾类激素受体超基因家庭成员的作用机理控制转录作用。在其中冠状动脉心脏病是主要健康问题的人群中，妇女的发病率明显地低于男人。在较年青年龄组，例如在35和44岁之间的男人和妇女中，这是特别肯定的事实。一般来讲，血浆脂蛋白代谢受性腺类固醇的循环浓度的影响。由于性腺状况的变化或由于服用外源的性腺类固醇而引起的血清雌激素和雄激素浓度的改变是与血清脂蛋白含量的改变相关连的。受雌激素和雄激素影响的该变化一般支持下述看法即脂蛋白的性别差异是由于男人和妇女之间激素不同所造成的。性腺类固本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，含有式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物作为活性成分，＊＊＊ （Ⅰ）所述药物制剂适用于抑制骨损失或骨吸收，即以约５０－１５０ｍｇ／天的剂量施用所述式Ⅰ化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MW德雷帕，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]