作为片剂的粘合剂/崩解剂的交联直链淀粉制造技术

一种由有效成分和粘合剂／崩解剂组成的混合物经直接压片得到的片剂，其特征是，该粘合剂／崩解剂是交联直链淀粉，其交联是每１００ｇ直链淀粉与大约６～３０ｇ交联剂反应而进行的，并且该交联直链淀粉在片剂中的存在量不超过３５％（重量）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及交联直链淀粉粉末，它具有特定的交联度，用作片剂的粘合剂和/或崩解剂，该片剂是经直接压片制成的。在制药工业中，片剂是药物服用的最有效的形式。包装和搬运是对药品的正常操作，而片剂是最好的选择。此外，片剂常常用于非药学领域，如鱼饵、植物生长调节剂、杀虫药、除草剂等。从制造过程和后来的处理与包装看，这些片剂必须有良好的机械性能。最重要的机械性能是硬度和抗脆性。这些特征之间密切相关，因为增加了片剂的硬度会降低片剂的脆性。硬度是指片剂在运输和贮存中对应力和应变的抗性。通常“压碎力”的定义为给片剂直径上以压力刚刚使其破碎的力量(Brook等J.pharm.Sci，1968，57，481-484)。如果片剂的硬度不够，即当压碎力值太低，片剂容易破碎，尤其是反复震动处理时。而且，过份的脆性会使片剂掉粉和碎裂，使片剂的有效成份剂量减少和外观难看。因而，制造片剂包括对这两种特性的优化。若希望药物迅速被释放，片剂还需在体内和体外有理想的崩解性。制造片剂的最简便和经济的方法，是将均匀分布的所有成份直接压制成片剂。该法即将一种或多种有效成分和至少一种以下辅料填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等干混后，在打片机上将药粉压制成片。在常规打片机上，像氯化钠、蔗糖、水杨酰氨、六亚甲四氨等这样的物料可以干粉形式直接压制成粘紧和结实的片剂。然而大多数有效成份需要粘合剂，以将药物颗粒固定在片剂中。这样的粘合剂增加了压成片的强度并减低了脆性，改善了外观和机械性能。适宜的粘合剂具有流动性，可以容易混合，并且是化学惰性，无毒的。目前常用的粘合剂包括微晶纤维素(Avicel ph-101TM和PH-102TM)，聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM，plasdonTM)，玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶等。所有这些产品通常在直接用于压片时浓度至少为20％。当片剂与液体如体液接触后，崩解速度是重要的。片剂应立即分散成明显的颗粒，使药物迅速释放。它们须迅速崩解，足以使药物在血液中有适宜的浓度。若需片剂迅速崩解，要加入崩解剂。一种有效的崩解剂是可促进片剂的物理完整性破坏。有代表性的崩解剂是玉米淀粉、明胶化淀粉(StaRxTM)，改性淀粉，如淀粉羟乙酸钠(PrimojelTM)。在1991年10月21日公开专利U.S.S.N.787721中公开了交联直链淀粉，其交联度为1～10，当与药物混合后，它具有控释性质。然而，这种控释性质只有交联直链淀粉在片剂中的重量超过40％时才能出现。Short等人(US 3622677)公开了由改性的和/或交联淀粉构成的粘合剂/崩解剂。然而，他们的物料的粘合性相当低，这意味着在片剂中需有大量的粘合剂。Trubiano(US 4369308)叙述了用作崩解剂的改性淀粉，但这些淀粉的粘合性差。一些物质、例如微晶纤维素(Avicel PH-101TM和Avicel-PH102TM)具有粘合剂和崩解剂二者的粘合性和崩解性。尽管已有多种粘合剂和崩解剂，药剂研究者一直在研制和改善能够用作直接压片制备片剂的粘合剂和/或崩解剂的物质。本专利技术提供了制造片剂的一种改进的粘合剂。本专利技术的粘合剂也起到崩解剂的作用。更明确地讲，本专利技术粘合剂是交联度为6～30的交联直链淀粉。该粘合剂可用常规方法如直接压片法用于制造片剂。包括了上述粘合剂的片剂也是本专利技术的内容，也可以是口含片。片剂中的交联直链淀粉浓度的重量必须低于35％。图题说明附图说明图1含有5％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图2含有15％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图3含有20％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图4含有25％交联直链淀粉片剂的硬度与压片力作图；图5于8吨/cm2压力压成的片剂的硬度与交联度作图；图6片中含有20％重量的Avicel或CLA-15为粘合剂时，硬度与压片力作图；图7片中含有25％重量的Avicel或CLA-15为粘合剂时，硬度与压片力作图。直链淀粉的交联是文献中公知的。例如可在碱性介质中将直链淀粉与3-氯-1，2-环氧丙烷进行反应。多种交联剂可用于交联直链淀粉，如2，3-二溴丙醇、表氯醇，更优选表氯醇。非常优选的交联直链淀粉包括有每100g直链淀粉中被6-30g 3-氯-1，2-环氧丙烷交联化、交联度相当于6～30的交联直链淀粉。令人意外地发现，上述交联直链淀粉以不超过35％的重量与有效成份干混，任选地混入常规片赋形剂，如填充剂、润滑剂等，配成的处方可在常规打片机上直接压制成片剂。为说明本专利技术，制备了含有各种交联度的交联直链淀粉、α-单水合乳糖(100目)和硬脂酸镁的片剂，研究了该片剂的破碎力、脆性和崩解时间。结果表明，具有交联度为6-30的交聚直链淀粉的片剂有优良的粘合性和崩解性质。还详细考察了压力、交联度和交联直链淀粉浓度的影响。交联直链淀粉直链淀粉是来自淀粉的天然物质，是直链淀粉非分枝性的聚葡萄糖链(葡萄糖重复单元是经α-1，4-糖甙键联结)和胶淀粉支化的聚葡萄糖(含有许多支化点，以α-1，6-糖甙链联结)构成的二元混合物。直链淀粉的交联是文献上公知的。例如，所希望进行的交联可按Mateesca等在Analytical Letters，1985，18，79-91所述方法，在碱性介质中将直链淀粉与3-氯-1，2-环氧丙烷反应。在碱性介质如氢氧化钠和55℃下，直链淀粉基本上会膨胀。完全均匀化后，加入适当量的交联剂，再进行均匀化45分钟。加热的时间和反应中交联剂的用量都可以改变。交联后的直链淀粉凝胶然后用乙酸中和，用水/丙酮洗涤，用纯丙酮干燥。最后将聚合物粉晾于空气中3小时，存于封闭的玻璃瓶中。这些交联的直链淀粉的粘合性能与本领域广泛使用的微晶纤维素(Avicel PH-102TM)差不多，有些还优于后者。一些交联直链淀粉也有优良的崩解性质，因而不必在片剂中再另外加入具有崩解性质的赋形剂。应当指出的是，交联直链淀粉所具有的未预料到的非常有效的粘合性质，在交联淀粉或交联胶淀粉中未观察到。这个现象主要是因为，直链淀粉是由线型非分枝的多聚葡萄糖链所构成，它易于氢键缔合。但是在胶淀粉中存在的支化链，阻碍了分子重排，从而影响了粘合性能。由于淀粉含有胶淀粉重量超过75％，通常不像直链淀粉那样有效。因此，交联直链淀粉与淀粉比较时，的确有了改进。片剂的制备研究了片中含有交联直链淀粉的粘合性和崩解性。片中也含有作为填充剂的100目的α-单水合乳糖和作为润滑剂的硬脂酸镁。后两个产品用作现今制剂工业的基质。而且，众所周知，α-单水合乳糖的粘合性和崩解性均差(Bolhuis，Pharm.Weekblad，1973，108469-481)。硬脂酸镁也被认为降低了乳糖片剂的破碎力，且由于阻止了水向片中的渗透，增长了崩解时间(Lerk等，Pharm.Acta Helv.，1977，52(3).33-39)。这些润滑剂和填充剂的不良的粘合性和崩解性能，进一步说明了交联度为6～30的交联直链淀粉的出人预料的粘合性和崩解性。有代表性的方法是将100目α-单水合乳糖与交联直链淀粉在Turbula振荡混合器中混合3分钟。然后加入硬脂酸镁，混合物再搅拌2分钟。片重大约为400mg的片剂是用液压2、4、6和8吨/cm2直接压片而成。片剂直径1.26cm，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：I·卡逖里，M·A·马逖稣，Y·杜姆林，V·勒纳茨，
申请(专利权)人：拉伯法姆公司，
类型：发明
国别省市：