1-苯基-咪唑-2-酮联苯甲基化合物及其在治疗循环病症方面的用途制造技术

式Ⅰ的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各自是氢时，Ｒ↑［２］不能为氯；其中Ｒ↑［４］选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中Ｒ↑［５］选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；其中Ｒ↑［６］为选自ＣＯＯＨ和 ＊＊＊ 的酸性基团。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
关于非肽的1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物在治疗循环病症如高血压和充血性心力衰竭方面的应用已有报道。人们特别感兴趣的是由具有一个或多个与咪唑-2-酮核的氮原子相连的取代的苯基和具有与咪唑-2-酮核的其它氮原子相连的联苯甲基的咪唑-2-酮化合物提供的血管紧张素II拮抗剂化合物。肾素—血管紧张素体系是调节压力/容量的内环境稳定及表达高血压中所涉及的激素机制中的一种。肾素—血管紧张素级联的活性由肾的近肾小球细胞分泌的肾素开始，以血管紧张素II的形成为终结，血管紧张素的形成为终结，血管紧张素II是该体系的原初活性物质。该八肽血管紧张素II是有效的血管收缩剂，并且也产生其它生理学作用例如促进醛甾酮分泌，促进钠和液体的潴留，抑制肾素分泌，提高交感神经系统活性，提高加压素的分泌，引起增强心收缩力的作用及调节其它激素系统。以前的研究已经表明血管紧张素II在其受体部位的拮抗作用是抑制肾素—血管紧张素体系的可行办法，通过各种组织受体的相互作用该调节肾素—血管紧张素体系的活性的八肽起到关键作用。有几种已知的血管紧张素II拮抗剂，它们中大多数是天然的肽类。这些肽类化合物由于其缺乏口服生物可用性或它们作用时间短，而使其应用相当有限。而且，市售的肽类血管紧张素肽II拮抗剂(例如Saralasin)具有显著的残留兴奋活性，这就进一步限制了其治疗应用范围。具有血管紧张素II拮抗作用性能的非肽类化合物是已知的。例如2-正丁基-4-氯-1-(2-氯代苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐具有特异的竞争紧张素II拮抗剂活性，这可由一系列的结合试验、功能分析和体内试验得以证明。而且，一系列结合试验、功能分析和体内试验也表明2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐具有特异性的竞争性的血管紧张素II拮抗剂活性。1-苄基咪唑-5-乙酸酯衍生物类已显示出具有竞争性的血管紧张素II拮抗剂性能。Blankey等人的美国专利第4816463号描述了可用作抗高血压的4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-c)-四氢-吡啶衍生物类，据报道其中一些对标记的血管紧张素II与大鼠肾上腺受体制剂的结合具有拮抗作用，因而引起意识高血压大鼠的平均动态血压的显著降低。1988年1月20日公布的EP.No.253310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，特别包括联苯甲基取代的咪唑类，它们可作为血管紧张素II受体的拮抗剂。1989年7月12日公布的EP.No.323841描述了四类血管紧张素II拮抗剂，即联苯甲基吡咯类、联苯甲基吡唑类、联苯甲基-1，2，3-三唑类和联苯甲基4-取代-4H-1，2，4-三唑类，包括3，5-二丁基-4--4H-1，2，4-三唑。Carini等人的美国专利第4880804号叙述了作为血管紧张素II受体阻断剂的联苯甲基苯并咪唑类化合物在治疗高血压和充血性心力衰竭方面的用途。有几类具有在三唑环上一个或两个氧代取代基的已知化合物。例如，1983年8月3日公布的东德专利第160 447号叙述了用作除莠剂的1，2，4-三唑啉-5-酮类化合物，特别是2，4-二氢-4，5-二(苯基甲基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。比利时专利第806 146号(公开于1972年10月16日)叙述了一类三唑啉酮化合物，包括(3-(4-间氯苯基-1-哌嗪基)-丙基)-3，4-二乙基-1，2，4-三唑啉-5-酮化合物，具有安定、降压及止痛作用。1963年2月28日公布的比利时专利第631842号叙述了具有催眠、安定、麻醉、镇静和止痛作用的1，2，4-三唑酮类，包括4-N-芳烷基-1，2，4-三唑-5-酮类化合物。1978年6月15日公布的EP7180叙述了1，2-双取代的-4-烷基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮类化合物，该类化合物具有多种活性，例如抗溃疡、支气管扩张药、抗受精和心血管相关活性包括抗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集和平滑肌肉活性。1987年3月18日公布的EP283310描述了N1-二芳基甲基-N2-氨基烷基-二氮杂杂环衍生物类衍生物，用于治疗脑血管和局部缺血病症，以用于预防缺氧。有几类具有与咪唑联苯甲基核相联的氧代基团的已知化合物。例如，Poss的美国专利第5177097号描述了作为血管紧张素II拮抗剂的酰基脒和酰基胍联苯甲基化合物，包括咪唑-4-酮类联苯甲基化合物，例如4′-甲基]--2-甲酸三氟乙酸(1∶1)盐。Reitz等人的美国专利第5087634号描述了一类N-取代的咪唑-2-酮联苯甲基化合物作为血管紧张素II拮抗剂，包括1-苯基-4-丁基-1，3-二氢-3--4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。1991年10月3日公布的PCT申请WO91/14679描述了作为血管紧张素II拮抗剂的咪唑-4-酮联苯甲基类化合物，包括咪唑-4-酮部分的5位被螺环戊基或二乙基或其它烷基取代的化合物。1992年3月18日公布的EP475898描述了作为血管紧张素II拮抗剂的一类咪唑-4-酮和三唑-3-酮联苯甲基化合物，包括2-(正丁基)-4-乙基-5-氧代-1--4，5-二氢-1H-咪唑化合物。在1992年5月14日公布的PCT申请WO92/07834中描述了作为血管紧张素II拮抗剂的N-取代的咪唑-2-酮联苯甲基化合物，包括化合物4-丁基-1-(2-氯苯基)-3--4-基]甲基-2H-咪唑-2-酮。对本专利技术的描述式I所定义的一类一-或多取代的1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，可用于治疗循环病症，尤其是心血管疾病，式I为 其中各R1、R2、R3独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；其中R6是选自COOH和 的酸性基团。式I的化合物的区域异构体，特别是那些通过在相对于咪唑环的碳原子上的取代在咪唑环的氮原子上各种取代形成的区域异构体也是本专利技术的一部分。为命名目的，下面示出式I中本专利技术的一组优选化合物的咪唑环的编号体系 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自定义如上。式I化合物可用于治疗各种循环病症和循环相关病症，包括心血管疾病例如高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化，并可用于治疗其它疾病如青光眼。这些化合物也用作附加治疗。例如，式I化合物可与其它药剂例如利尿药结合使用，用于治疗高血压。式I化合物也可与某些外科程序结合使用。例如，这些化合物可用于预防血管成形术后再狭窄，或治疗主动脉狭窄引起的冠状肥大。式I化合物通过起到血管紧张肽II(A II)受体的拮抗剂或阻断剂作用可有效地治疗心血管疾病。式I化合物可有效地治疗上述循环和心血管疾病或可用作治疗有效化合物的药物前体。一类优选的化合物包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·B·赖兹，R·E·曼宁，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：