8-氧代-5,8-二氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪-13-丙酸衍生物,其制法及其药用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提出式（Ⅰ）化合物及其药用，式中Ｘ是氢或卤原子或烷基，烷氧基或三氟甲基，Ｙ是氢或卤原子或烷基或烷氧基，Ｒ是羟基或甲氧基或ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基团，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别代表氢原子或烷基，２－甲氧基乙基，２－氨基乙基，３－氨基丙基，２－（二甲基氨基）乙基，３－（二甲基氨基）丙基或２－哌啶－１－基乙基，或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与连接这两个基团的氮原子一起形成任选在４－位被取代的吗啉，吡咯烷或哌嗪环。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酸衍生物，其制备方法及其药用。本专利技术化合物对应于下式(I) 其中X是氢或卤原子，C1-C3烷基，或一或二个C1-C3烷氧基或三氟甲基，Y是氢或卤原子，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，R是羟基，甲氧基或式NR2R3的基团，式中R2和R3相互独立地代表氢原子，C1-C4烷基，2-甲氧基乙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-(二甲基氨基)乙基，3-(二甲基氨基)丙基或2-哌啶-1-基乙基，或R2和R3与连接这两个基团的氮原子一起形成吗啉，吡咯烷或哌嗪环并且任选在第4位被甲基或(1，1-二甲基乙氧基)羰基取代。这类化合物可任选呈碱或酸加成盐形式。本专利技术式(I)化合物可按下列反应式1所示方法得到。反应式I 在芳族溶剂如甲苯中70-100℃下将式(II)中X如上述的酸酐与式(III)中Y如上述的(酰)亚胺反应而得到式(IV)酸，该酸于甲醇中20-50℃下用亚硫酰(二)氯酯化后在醚溶剂如四氢呋喃(THF，下同)中例如经混合氢化物如氢硼化钠将所得式(V)酯转化成式(VI)醇。然后，按例如Swern方法将该醇氧化成式(VII)醛后在醚溶剂如THF中20-75℃下用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯(DPAM)处理该醛，将所得式(VIII)酯分离后再于例如芳族溶剂如甲苯中70-110℃下用醌如2，3-二氯-5，6-二氰基环己-2，5-二烯-1，4-二酮将其氧化成式(IX)酯，最后在钯/炭存在下将式(IX)酯氢化而得到式(Ia)酯，即式(I)中R是甲氧基的化合物。该酯也可按反应式2进行转化若想得到(I)中R是羟基的化合物，则将式(Ia)酯经碱性介质水解而得到式(Ib)酸。而若想得到式(I)中R是式NR2R3基团的化合物，则用式HNR2R3胺处理式(Ib)酸，其中通入就地用N，N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中间体。反应式2 在式(I)中X和Y是烷氧基以外的基团的情况下，可采用反应式3所示另一方法。反应式3 在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，下同)中20-130℃下用氯氧化磷处理式(X)二苯并喹嗪而得到式(XI)醛后在醛溶剂如THF中20-65℃下用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯处理后者而得到式(IX)酯，该化合物的后处理可按针对反应式1所述完成。初始式(II)中X是氢的酸酐可从市场上得到，而在其它情况下可按例如Arch.Pharm.(1991)324，509-518所述方法得到。式(III)取代(酰)亚胺可按类似于Synthesis(1974)4，288-289和Heterocycles(1982)19(4)，653-656所述的方法得到。式(X)喹嗪可按类似于Synthesis(1980)10，845-847和Tetrahedron Lett.(1992)33(38)，5653-5654所述的方法得到。下述实施例说明一些本专利技术化合物的制备方法。元素显微分析及IR.和R.M.N.谱证实了所得化合物结构。各实施例标题的括号中所列数字对应于后续表1中第1栏的数字。在化合物各称中，短线“-”构成名称的一部分，而短线“”则仅用于在各行结尾处断字，不存在断字时就应将其删除，一定不必用通常的短线或空格代替。实施例1(化合物No.1)8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酸甲酯1.1.8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-甲醛氩气中将150ml无水DMF冷到0℃后滴加入5ml(53.6mmol)氯氧化磷，混合物室温下搅拌30分钟(min)后再加入5g(20.2mmol)5，6-二氢-8H-二苯并喹嗪-8-酮，混合物逐渐加热到110℃后在该温度下保持6小时(h)。混合物冷到室温后使溶剂减压蒸发，向剩余物中加入冰和30％氢氧化钠，混合物用二氯甲烷(DCM，下同)萃取，有机相用硫酸钠干燥后过滤，再使溶剂减压蒸发。剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用环己烷/DCM的100/0至0/100混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物洗脱)。用环己烷重结晶后分离得到3.6g(13.08mmol)白色固体醛。Pf(熔点)209-210℃。1.2.(E)-3-(8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-基)丙-2-烯酸甲酯0.5g(12.5mmol)60％氢化钠悬浮体在氩气中用戊烷洗涤后在150ml无水THF中制成悬浮液，混合物用冰浴冷却情况下向其中滴加入2g(11mmol)(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯，混合物于0℃搅拌15min后再加入2.78(10.1mmol)8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-甲醛，混合物逐渐加热回流后在回流温度下保持6h。混合物冷至室温后加入数ml甲醇，使溶剂减压蒸发后向剩余物中加入冰，200ml DCM和1M盐酸，有机相分出后用硫酸钠干燥和过滤，然后再使溶剂减压蒸发。剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物洗脱)并且产物用环己烷重结晶而分离得到2.78g(8.4mmol)α，β-不饱和酯白色晶体。Pf201-202.5℃。1.3. 8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酸甲酯向2.8g(8.4mmol)(E)-3-(8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-基)丙-2-烯酸甲酯在150ml乙酸中的溶液中加入0.23g 5％钯/炭并在Parr装置中约0.32MPa压力和室温下将悬浮液氢化30min后在40-45℃下氢化2h 30min。过滤分出催化剂后滤液减压浓缩，但剩余物中加入250mlDCM，冰冷水和饱和碳酸氢钠溶液，有机相分出后用水洗涤，用硫酸钠干燥后过滤，再使溶剂减压蒸发。剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物后用DCM/甲醇的95/5至90/10混合物洗脱)而得到2.8g(8.4mmol)油状产物。用环己烷重结晶后分离得到2.5g(7.5mmol)酯白色晶体。Pf157-158.5℃实施例2(化合物No.2)8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酸将2.45g(7.35mmol)8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酸甲酯在40ml乙醇中的溶液引入100ml圆底烧瓶中，加入2ml 30％氢氧化钠水溶液后混合物加热回流3h。使溶剂减压蒸发后用水和30％盐酸提取剩余物，沉淀的固体经过滤收集后用水洗涤和干燥。得到2.2g(6.89mmol)酸。Pf269-271(分解)。实施例3(化合物No.12)N，N-二甲基-8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酰胺氩气中用250ml圆底烧瓶得到将1.2g(3.76mmol)8-氧代-5，8-二氢-6H-二苯并喹嗪-13-丙酸在100ml DCM中的悬浮液，加入1.2g(7.4mmol)N，N’-羰基二咪唑后混合物室温下搅拌2h。介质用气相二甲基胺饱和1min后混合物持续搅拌12h。使溶剂减压蒸发后向剩余物中加入200ml DCM，溶液依次用1N盐酸，水，1N氢氧化钠和水洗涤后用硫酸钠干燥并过滤，再使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/甲醇的100/0至90/10混合物洗脱)。用乙腈/DCM混合物重结晶后得到0本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是氢或卤原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，或一或二个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或三氟甲基，Ｙ是氢或卤原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，Ｒ是羟基，甲氧基 或式ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］的基团，式中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互独立地代表氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，２－甲氧基乙基，２－氨基乙基，３－氨基丙基，２－（二甲基氨基）乙基，３－（二甲基氨基）丙基或２－哌啶－１－基乙基，或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与连接这两个基团的氮原子一起形成吗啉，吡咯烷或哌嗪环并且任选在第４位被甲基或（１，１－二甲基乙氧基）羰基取代，这类化合物可任选呈碱或酸加成盐形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B马拉布，M塞夫林，J弗罗伊桑特，E达查利，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]