3-苯基异喹啉-1(2H)-酮衍生物,其制备方法及其药用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提出式（Ⅰ）化合物及其药用，式中Ｘ是氢原子，卤原子，三氟甲基，烷基或一或二个烷氧基，Ｙ是氢原子，卤原子，烷基或烷氧基，Ｒ↓［１］是烷基及Ｒ是羟基，甲氧基，乙氧基或式ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别是氢原子或烷基的基团。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
其制备方法及其药用本专利技术涉及3-苯基异喹啉-1(2H)-酮衍生物，其制备方法及其药用。本专利技术化合物对应于下式(I) 其中X是氢，卤原子，三氟甲基，C1-C3烷基或一或二个C1-C3烷氧基，Y是氢，卤原子，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，R1是C1-C4烷基，以及R是羟基，甲氧基，乙氧基或式NR2R3中R2和R3分别是氢或C1-C4烷基的基团。本专利技术优选化合物中R1是甲基，R是甲基氨基。本专利技术式(I)化合物可按以下所示方法得到反应式 在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(下称DMF)中80-120℃下用氯氧化磷处理式(II)中X，Y和R1如上述的3-苯基异喹啉-1(2H)-酮以便在水解后得到式(III)醛，后者再在溶剂如四氢呋喃(下称THF)中20-67℃下用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯处理而得到式(IV)甲酯，然后在钯/炭存在下用后者进行氢化，从而形成式(Ia)酯，该酯对应于式(I)中R是甲氧基的化合物。若要求得到式(I)中R是羟基的化合物，则于60-80℃下在溶剂如乙醇或甲醇中使式(Ia)酯经碱性介质水解而得到式(Ib)化合物，并且在要求得到式(I)中R是式NR2R3基团的化合物时，可在溶剂如甲醇和二氯甲烷(下称DMC)的混合物中于室温下用式HNR2R3胺处理式(Ia)酯或用该胺处理式(Ib)酸，其中通入就地用N，N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中间体。为了得到式(I)中R是乙氧基的化合物，可在乙醇中于20-65℃下将式(Ib)酸与亚硫酰(二)氯反应。式(II)起始化合物是已知的并且可按与Synthesis(1982)，329-330，Synthesis(1980)，10，845-847，CA79(15)，91351k和CA76(1)，3666b所述方法相似的方法得到。式(III)和(IV)中间体是已知的并且已在专利申请EP-0,424,929中作了说明。以下实施例说明-系列本专利技术化合物的制备方法，其中元素显微分析以及IR和RMN谱已证实所得化合物的结构。实施例题述的括号间的数字对应于后续表1第1栏中的号码。在化合物名称中，短线“-”构成该术语的一部分，而短线“-”仅用作为所在行结尾处的断字符，在不存在断字符时应将其删除并且一定不必用通常的短线或空格代替。实施例1(化合物No.2)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯1.1.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-甲醛。氩气中将80ml无水DMF冷至0℃后滴加入6.8ml(71.7mmol)氯氧化磷并于室温下将混合物搅拌1小时(h)。再加入5g(21.25mmol)2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮溶于1，2-二氯乙烷中的溶液，混合物逐渐加热到120℃后于该温度下保持4h。该混合物冷至室温后使溶剂减压蒸发，向剩余物中加入200ml乙醚和冰后加入1N氢氧化钠，有机相分离后用200ml DCM萃取水相。两份有机相合并后用硫酸钠干燥，过滤后使溶剂减压蒸发。所得产物经硅胶柱色层分离法提纯(先用环己烷/DCM的80/20至50/50混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。用环己烷重结晶而得到3.93g(14.93mmol)白色固体。Pf(熔点)138-141℃。1.2.(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯氩气中将0.9g氢化钠以油中60％悬浮体(22.5mmol)的形式引入500ml圆底烧瓶中，用戊烷洗涤后将其悬浮在150ml无水THF中。混合物用冰浴冷到0℃后滴加入3.4g(18.7mmol)(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯在10ml THF中的溶液并于室温下将混合物搅拌30分钟(min)。再加入4g(15.2mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-甲醛，将混合物逐渐加热到THF回流温度后于该温度下保持6h。混合物用冰浴冷到0℃后加入几滴甲醇以将过量氢化物中和并使溶剂减压蒸发。将250ml DCM和冰水加入剩余物后将有机相分离，用水洗涤后用硫酸钠干燥并过滤，使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。产物用环己烷和DCM的混合物重结晶而得到3.84g(12.02mmol)白色固体。Pf184-185℃1.3.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯将0.25g 5％钯/炭入3.8g(11.9mmol)(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯在100ml乙酸中的溶液后在Parr装置中约0.3MPa压力和室温下将悬浮液氢化1h后于约50℃氢化3h。过滤分出催化剂后滤液减压浓缩，再向剩余物加入冰冷水，200ml DCM和100ml 1N氢氧化钠，将有机相分离后用水洗涤，用硫酸钠干燥后使溶剂减蒸发。粗产物经硅胶柱色层分离法提纯(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。用环己烷和DCM的混合物重结晶后得到2.69g(8.37mmol)白色固体。Pf134-135℃。实施例2(化合物No.1)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸在250ml圆底烧瓶中将1.2(3.7mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异哇啉-4-丙酸甲酯溶于80ml甲醇中，再加入0.25g(6.25mmol)氢氧化钠颗粒和1ml水后混合物于该温度下搅拌1h并在回流温度下搅拌2h。混合物冷却后使溶剂减压蒸发，剩余物用50ml水和50ml乙醚提取后滴加入36％盐酸。不溶物过滤收集后用水洗涤和干燥。得到0.91g(2.96mmol)白色固体。Pf138-140℃。实施例3(化合物No.4)N，2-二甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酰胺将甲胺气流通入含有1.25g(3.85mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异哇啉-4-丙酸甲酯在20ml DCM和80ml甲醇中的溶液的250ml圆底烧瓶中直到饱和为止，混合物再于室温下搅拌3天。使溶剂减压蒸发后剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脱)。用乙腈重结晶而得到0.85g(2.65mmol)白色结晶固体。Pf185-186℃。实施例4(化合物No.23)N，N，2-三甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酰胺氮气中用500ml圆底烧瓶制成0.9g(2.93mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-丙酸在150ml DCM中的悬浮体，加入0.7g(4.3mmol)N，N’-羰基二咪唑，混合物在室温下搅拌2h后用气相二甲基胺1分钟内使其饱和并且持续搅拌12h。使溶剂减压蒸发后剩余物用200ml DCM，100ml水和1M盐酸提取后，将有机相分离，用水洗涤后用硫酸钠干燥，过滤后再使溶剂减压蒸发。剩余物经硅胶柱色层分离法提纯(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脱)。用DCM，甲醇和乙腈的混合物重结晶而得到0.72g(2.15mmol)白色固体。Pf165.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是氢，卤原子，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或一或二个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，Ｙ是氢，卤原子，Ｃ１－Ｃ３烷基或Ｃ１－Ｃ３烷氧基，Ｒ１是Ｃ１－Ｃ４烷基，以及Ｒ是羟基，甲氧 基，乙氧基或式ＮＲ２Ｒ３中Ｒ２和Ｒ３分别是氢或Ｃ１－Ｃ４烷基的基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M塞夫林，B马拉布特，J弗罗伊桑，C居诺特，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]