光学活性苯并硫杂庚英衍生物,其制备方法和用途技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及上式代表的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，其中Ｒ代表低级烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基。这些化合物显示良好的骨生成促进作用，可用作骨疾病的预防或治疗药物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有骨生成促进活性、骨吸收抑制活性和其他活性的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，和含有其作为活性成分的骨疾病预防或治疗药物。骨疾病是一种涉及由骨量减少超过某一程度引起的某些症状或倾向的病理状态或疾病。骨质疏松(一种骨疾病)的主要症状是脊柱后凸，和背腰骨、椎骨体、股骨颈、桡骨下端、肋骨、肱骨上端和其他部位的骨折。在健康的骨组织中，骨破坏持续发生，在骨形成和吸收之间有良好的平衡；成骨细胞和破骨细胞分别在骨形成和吸收中起关键作用。破坏它们之间的平衡造成骨量减少。传统的骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素和双膦酸盐已用于预防和治疗骨质疏松。但由于治疗对象的限制或疗效不确切，这些骨吸收抑制剂在某些情况下不能取得满意的效果。另一方面，本专利技术者已发现具有优异的骨吸收抑制活性的含硫杂环化合物，即由通式(A)或(B)代表的化合物或其盐(日本未市查专利公开232880/1991和364179/1992)。 其中A环为可被取代的苯环；R代表氢原子或可被取代的烃基；B代表可被酯化或酰胺化的羧基；X代表-CH(OH)-或-CO-；k代表0或1，k’和n代表0、1或2。已描述了这种化合物的一个实例，即式(C)代表的化合物 需要开发具有临床药学(特别是口服制剂)的改进特性(稳定性、可吸收性、生物利用度等)的预防或治疗药物。为了开发临床上更有用的、直接作用于骨、抑制骨吸收和促进骨形成的药物，本专利技术者进行了深入研究，第一次合成了式(I)代表的光学活性苯并硫杂庚英衍生物 其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基；发现这些化合物是式(A)或(B)代表的化合物中具有意外的临床很好活性的化合物，有极佳的骨生成促进活性和口服可吸收性。例如，式(I)的光学活性苯并硫杂庚英衍生物的口服可吸收性比式(C)化合物更好。基于这一发现，本专利技术者进行了进一步研究并完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及(1)式(I)的光学活性化合物 其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基，(2)根据上述(1)的化合物，其中R、R1和R2独立地为C1-4烷基，(3)根据上述(1)的化合物，其为(2 R，4 S)-(-)-N--1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺，(4)式(I)光学活性化合物的制备方法 其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基，其中式(II)光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐 其中R同上所定义，与式(III)化合物或其氨基处的反应活性衍生物或盐反应 其中R1和R2同上所定义，(5)式(II)的光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐 其中R代表低级烷基，(6)含有以上(1)的式(I)光学活性化合物的骨生成促进剂，(7)根据以上(6)的骨生成促进剂，它是口服可吸收的，(8)含有以上(1)的式(I)光学活性化合物的骨疾病预防或治疗药物，(9)含有以上(1)的式(I)光学活性化合物的骨折愈合促进剂，(10)一种促进哺乳动物骨生成的方法，它包括给予需要治疗的所述哺乳动物有效量的以上(1)的式(I)光学活性化合物，(11)一种预防或治疗哺乳动物骨疾病的方法，它包括给予需要治疗的所述哺乳动物有效量的以上(1)的式(1)光学活化合物，(12)一种促进哺乳动物骨折愈合的方法，它包括给予需要治疗的所述哺乳动物有效量的以上(1)的式(1)光学活性化合物，(13)以上(1)的式(I)光学活性化合物在制备骨生成促进剂中的用途，(14)以上(1)的式(I)光学活性化合物在制备骨疾病治疗或预防药物中的用途，(15)以上(1)的式(I)光学活性化合物在制备骨折愈合促进剂中的用途。对于以上结构式，R、R1或R2代表的低级烷基的实例为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。R1和R2可一起代表低级亚烷基，此时 (n代表2到4的整数)。优选地，R、R1和R2各自为具有1-4个碳原子的烷基，如甲基或乙基。本专利技术的化合物(I)，即(2R，4S)构型的光学活性化合物，优选基本不含(2S，4R)构型的化合物，具有近100％的光学纯度。式(I)化合物中，优选(2R，4S)-(-)-N--1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺等。通过式(II)代表的光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐与式(III)代表的光学活性化合物或其氨基处的反应活性衍生物或盐反应，制备化合物(I)。其氨基处具有反应活性的式(III)化合物的优选衍生物包括式(III)化合物与羰基化合物如醛(如乙醛)或酮(如丙酮)反应形成的Schiff’s碱型的氨基或烯氨形式互变异构体；式(III)化合物与甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反应形成的甲硅烷基衍生物；和式(III)化合物与三氯化磷或光气反应生成的衍生物。其羧基处具有反应活性的式(II)化合物的优选衍生物包括酰卤、酸酐、活化酰胺和活化酯，所有这些都按常规方法获得。更具体地讲，这种优选的反应活性衍生物包括酰氯；酸叠氮化物；混合酸酐如与取代磷酸如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或卤代磷酸，或与二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸或硫酸，或与磺酸如甲磺酸，或与脂肪羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸或三氯乙酸，或与芳香羧酸如苯甲酸形成的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺；活化酯如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯硫基酯、对硝基苯基酯、对甲苯硫基酯、羧基甲硫基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯和8-喹啉硫基酯；和与N-羟基化合物如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烷-2，3-二甲酰胺的酯。这些反应活性衍生物可根据所用式(II)化合物的种类任意选择。化合物(II)或(III)的反应活性衍生物的优选盐包括与碱的盐，例如碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铵盐，和有机碱盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N，N-二苄基-乙二胺盐。该反应一般在常规溶剂中进行，例如水，醇如甲醇或乙醇，丙酮，二恶烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，但也可以在任何其他有机溶剂中进行，只要它不干扰反应。这些溶剂可与水混合使用。当使用游离形式的式(II)或(III)化合物或其盐时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙氨基己基)碳化二亚胺；N，N’-二乙基碳化二亚胺；N，N’-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N’-羰基二(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的光学活性化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表低级烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：左右田隆，武富滋久，小田恒夫，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]