苯并呋喃类制造技术

式Ｉ的苯并呋喃及其盐（见化学式），＄其中＄Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］和Ｘ具有权利要求１中指明的含义，适合于作为合成药物的中间体，且显示对中枢神经系统有作用。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的苯并呋喃及其盐 式中R1是NH2，1-哌嗪基或4-R3-哌嗪基，R2是H，Cl，Br，OH或OA，R3是苄基或本身已知的氨基保护基，X 是CN，COOH，COOA，COOPh，COOCH2Ph，COOPy，CONR4R5或CO-Het，R4和R5彼此独立地为H，A或苄基，A 是具有1-4个碳原子的烷基，Ph 是苯基，Het 是咪唑-1-基，三唑-1-基或四唑-1-基且Py 是吡啶基。相似的化合物公开于DE 43 33 254中。本专利技术的目的是发现新化合物，这些化合物可以用作特别是药物合成中的中间体，但也可直接用于药物的生产。业已发现，式I化合物及其盐是生产药物的重要中间体且同时具有药理性能。因而，它们显示出，例如，对中枢神经系统的作用。本专利技术涉及式I的苯并呋喃衍生物及其盐。上下文中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，X1，A，Ph，Het和Py基具有式I至VI中指明的含义，除非另有指明。在上式中，A具有1至4、优选1，2或3个碳原子。A优选是甲基或乙基，还可以是丙基或异丙基，且也可以是丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。Ph基是苯基。Het基是咪唑，三唑或四唑，其是在1位上取代的。Py基优选是吡啶-2-基，且也可以是吡啶-4-基。X基是CN，COOH，COOA，COOPh，COOCH2Ph，COOPy，CONR4R5或CO-Het。R1基是NH2，1-哌嗪基或在4位上被R3取代的1-哌嗪基。R2基是H，Cl，Br，OH或OA。R3基是苄基，但优选是本身已知的氨基保护基。“氨基保护基”通常是已知的且是指这样的基团，该基团适合于保护(护住)氨基，使氨基不进行化学反应，但在分子的其它部位完成所需化学反应之后该基团容易去除。典型的这类基团特别是，未取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基基团。由于氨基保护基在所需的反应(或反应顺序)后去除，因此其大小和性质并不关键；然而，优选的基团是那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。“酰基基团”应从与本专利技术方法和本专利技术化合物相关的最广意义来理解。它包括由脂族酸、芳脂族酸、芳香酸或杂环羧酸或磺酸所衍生的酰基，还包括特别是烷氧羰基，芳氧羰基和特别是芳烷氧羰基基团。这种类型的酰基基团的例子有烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧烷酰基如苯氧乙酰基；芳氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，BOC(四丁氧羰基)，2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如CBZ(苄氧羰基，也称作“Z”)，4-甲氧苄氧羰基，FMOC(9-芴基甲氧羰基)；芳磺酰基如Mtr(4-甲氧-2，3，6-三甲基苯基磺酰基)。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还有CBZ或FMOC。式I化合物可以有一或多个手性中心，且因此出现各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。本专利技术还涉及制备式I的苯并呋喃及其盐的方法，其特征在于，一种相应于式I的化合物，其中R1是硝基，以常规的方式还原，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是NH2基，与式II化合物反应R6N(CH2CH2X1)2(II)其中R6是H或苄基，和X1是Cl，Br，I，OH或反应功能修饰OH基，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是1-哌嗪基，通过引入本身已知的氨基保护基而转化成其中R1是4-R3-哌嗪基的另一种式I化合物，其中R3具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物，其中X是COOA基，其中A具有已指明的含义，转化成另一种式I化合物，其中X是CONR4R5，其中R4和R5具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物其中X是COOH基，转化成另一种式I化合物，其中X是CO-Het，其中Het具有已指明的含义，或特征在于，相应于式I的化合物，其中R1是4-R3-哌嗪基，其中R3具有已指明的含义，通过去除保护基而转化成一种其中R1是1-哌嗪基的式I化合物，和/或特征在于，式I的碱由酸处理而转化成其一种盐。式I化合物及其制备的原料，也可以用本身已知的方法制备，如描述于文献(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的方法制备，即在已知且适合于所指反应的反应条件下制备。在这种情况下，还可以用其本身是已知的但本文未详细提到的替代方法。如果需要，原料也可以原位形成，这样其不从反应混合物中分离，而是紧接着再反应以给出式I化合物。在式II化合物中，X1基优选是Cl或Br；然而，它也可以是I，OH或反应修饰OH基，如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲基苯基磺酰氧基，1-或2-萘磺酰氧基)。在式II化合物中，R6基是H或苄基。式II化合物在某些情况下是已知的；未知化合物可以容易地类似于已知化合物制备。式II化合物与式I化合物(其中R1是NH2)的反应，根据由文献已知的胺的烷化方法进行。在没有溶剂存在下，适宜的话在密封的管子或在高压釜中，组分可以相互稠合。然而，也可能在惰性溶剂存在下使化合物反应。适合的惰性溶剂是，例如，烃类如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烃类如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，和可选择地也可以是上述溶剂相互间的混合物或与水的混合物。添加酸结合剂或有机碱会是有利的，酸结合剂例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或其它碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾，钠或钙；有机碱，例如，三乙胺，二甲胺，吡啶或喹啉或过量的胺组分。根据所采用的条件，反应时间可以在几分钟和14天之间，反应温度在0和150℃之间，通常在20和130℃间。其中R1是硝基的式I化合物转化成其中R1是氨基的式I化合物，优选是采用氢气在过渡金属催化剂下进行(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在阮内镍或钯碳催化剂下氢化)。其中R1是1-哌嗪基的式I化合物转化成其中R1是4-R3-哌嗪基的式I化合物，是根据已知方法进行的，这些已知方法是描述于文献(例如，在标准著作如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，〔Methods of Organic Chemistry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的(例如)胺的烷化或酰化方法，即在已知的且适合于所述反应的反应条件下。在这种情况下，也可以用其本身是已知的但本文未详细提到的替代方法。其中X是羧基的式I化合物转化成其中X是COOA、COOPh、COOCH2Ph、COOPy或CO-Het的式I化合物是根据已知的方法进行的，这些已知方法是描述于文本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的苯并呋喃及其盐 ＊＊＊ Ⅰ 式中 Ｒ↑［１］是ＮＨ↓［２］，１－哌嗪基或４－Ｒ↑［３］－哌嗪基， Ｒ↑［２］是Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ或ＯＡ， Ｒ↑［３］是苄基或本身已知的氨基保护基， Ｘ是ＣＮ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＯＰｈ，ＣＯＯＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＣＯＯＰｙ，ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或ＣＯ－Ｈｅｔ， Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地为Ｈ，Ａ或苄基， Ａ是具有１－４个碳原子的烷基， Ｐｈ是苯基， Ｈｅｔ是咪唑－１－基，三唑－１－基或四唑－１－基且 Ｐｙ是吡啶基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A巴斯，B海尔福特，H博特彻尔，K舒斯特，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]