烯胺酮类化合物的医疗应用制造技术

本发明专利技术涉及取代烯胺酮类化合物的医疗用途，具体为化学式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）取代烯胺酮类化合物及其复方在神经系统障碍的医疗用途。主要用于治疗和／或预防焦虑性障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、各种因素引起的神经元损伤及神经痛。本发明专利技术还涉及它们作为药物的制剂的制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医疗应用领域。具体而言，本专利技术涉及取代烯胺酮及其衍生物作为治 疗和/或预防神经疾病如焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、神经损伤及神经痛的医疗用 途。
技术介绍
烯胺酮类化合物在早些时候是化学合成中的一些中间体，后来发现该类化合物有 非常明显的生物活性，因此，大量的该类化合物被陆续合成，其多方面的生物活性也被发 现。γ -氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中的最重要的抑制性氨基酸递质， 也是大脑中最丰富的抑制性神经递质，已经报道的GABA受体有三类GABAa、GABAb, GABAc 受体。其中GABAa *GABA。受体同属配基门控的离子通道家族，GABAb是G-蛋白偶联的受 体。GABA的神经生理作用是通过结合至GABA受体产生受体或受体复合物的构象变化， 从而产生神经元突触前或突触后的抑制。在大脑中发挥的快速抑制作用主要通过GABAa 受体的介导。GABAa受体是抗焦虑药苯(并)二氮卓类(benzodiaz印ines)、巴比妥类 (barbiturates)、neuroactivesteroids和许多不同的抗惊厥药物的作用靶标。许多研究 报道表明患有焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫和脑缺血等疾病的患者的大脑中的GABA 水平或GABA受体的功能出现异常。GABAa受体有不同的配基结合位点如GABA结合位点， benzodiazepine的结合位点等。研究最广泛的一类GABAa受体复合物的结合于苯二氮卓位 点的GABAa受体正性变构效应调节剂。当这类正性变构效应调节剂结合于GABAa受体后增 强了 GABA对GABA结合位点的亲和力，因此增强了 GABA的生物学效应。通过合成选择性地 结合GABAa受体不同位点的化合物有望发现用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍的新药。GABAa受体调节剂通过调节GABAa受体复合物触发Cl离子通道的打开，驱动膜电 位朝着Cl离子的逆转电位移动( -80mV)，抑制动作电位的进一步发放，起到稳定细胞膜 和让神经细胞‘安静’下来的作用，因而具有对神经兴奋性的抑制性作用。已有文献记载， GABAa受体调节剂具有调节焦虑、抗惊厥和镇静的作用。本专利技术通过研究对GABAa受体的作 用和进一步的细胞毒性和动物行为实验的研究，试图发现所合成的取代烯胺酮类化合物的 神经生物活性。一些化学结构不同于本专利技术的取代烯胺酮类化合物作为改善CNS障碍的中 间体已被公开(如专利申请号200580021414. 1)。一些苯基烯胺酮化合物已有报道(见文 献 EddingtonND et al. ,Eur J Med Chem. 38 (1)，49-64，2003)。但本专利技术的苯基烯胺酮类 化合物在治疗焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、神经损伤和神经痛方面的应用迄今为止 未被描述。GABA结合于GABA受体的GABA位点，正性变构效应调节剂如苯二氮卓类 (benzodiazepines)通过结合于苯二氮卓结合位点增强GABA对GABAa受体的亲和力，因而 增强GABA的神经抑制性作用，产生抗焦虑、抗癫痫和镇静等药理作用。本专利技术首次发现权 利要求1中的一些化合物如W40CF3为GABAa受体的正性变构效应调节剂。进一步的药理实验表明它们具有显著的抗焦虑和抗癫痫发作的活性。焦虑性障碍包括广泛性焦虑障碍、 药物或疾病导致的焦虑障碍、惊恐障碍、恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍和急性应急障碍 等，是临床常见的疾病。本专利技术发现的正性变构效应调节剂与已知的变构调节剂有着完全 不同的化学结构。权利要求1中的部分化合物具有正性变构效应调节剂的特性并没有限 制该类化合物以其他方式改善神经障碍的机制，如已经有报道表明其中某些化合物是以增 加GABA浓度水平的方式抑制突触传导或者抑制NMDA的突触传导。神经兴奋性毒性是神经兴奋性递质glutamate和其类似物引起的神经细胞的损 伤和死亡的病理过程。Glutamate和受体如NMDA受体和AMPA受体结合引起神经的过度兴 奋，造成神经损伤和死亡。病理过程产生体内高浓度的gluatmate、NMDA和kainic acid诱 导Ca2+内流并激活胞内多种酶的活性。这种级联放大会进一步损伤细胞结构，造成细胞死 亡，引起神经兴奋性毒性。神经兴奋性毒性涉及多种与神经病变有关的CNS障碍如创伤性 大脑损伤、脑缺血、神经退化性疾病比如多发性硬化症、老年痴呆症、神经慢性疼痛、帕金森 等。神经元的兴奋性主要受兴奋性递质如glutamate和抑制性递质GABA的控制。通过调 节抑制性神经递质GABA受体的活性一定程度上能够减轻神经兴奋性毒性对细胞和神经组 织的破坏，保护神经细胞。因此，GABA受体调节剂具有对抗神经过度性兴奋造成的神经细 胞损伤的作用。研究新的GABA受体调节剂一直是发现用于治疗神经损伤和神经痛等药物 的途径之一。
技术实现思路
本专利技术涉及以下实现目的本专利技术涉及化学式(I、II、III)取代烯胺酮类化合物在神经系统疾病的医疗用 途，优选但不限于用于治疗或/和预防焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、神经损伤及神经痛。本专利技术涉及的化学式(I、II、III)取代烯胺酮类化合物对神经系统疾病的药理作 用通常是通过对神经活动过度兴奋的抑制作用和对神经元的保护作用。该类化合物通常 为GABA受体的配基或能够增加生物体内GABA神经递质水平的活性分子。部分该类化合物 具有GABAa受体的正性变构效应调节剂的特性，通过结合在非GABA的结合位点上调节GABA 受体复合物的活性；该类化合物也可以是通过其它直接作用于GABAa受体的结合位点抑制 神经兴奋性作用方式调节GABA受体复合物的活性；或者通过增加脑内GABA的水平间接调 节GABA受体的活性；这种对神经活动的调节作用也可以是通过任何可能的作用机制。本专利技术用于制备药学上可接受的盐的标准方法在本领域中是众所周知的，且被披 露在各种文献中。用于制备合适的前药衍生物的传统工序在文献中已报道例如在Design of Prodrug，ed. H. Bundgard，Elsevier, 1985 中。本专利技术涉及所描述的化学式(I、II、III)的化合物作为治疗焦虑性障碍的医疗用 途。部分该类化合物具有GABAa受体的正性变构效应调节剂的特性。该作用通常是通过 结合在非GABA的结合位点上以增强内源性神经递质GABA对GABA受体复合物的亲和力， 增强GABA对神经活动的抑制作用。对作用机制的阐述并不是为了限制本专利技术的权利要 求，该类化合物也可以通过其他作用机制发挥治疗焦虑性障碍的作用。本专利技术通过给予有 效量的所描述的化学式(I、II、III)的化合物可以用于治疗或预防焦虑性障碍。焦虑性障碍包括广泛性焦虑障碍、惊恐障碍(panic disorder)、恐惧症包括社交恐惧症(social phobias)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、创伤后应激障碍和急性应急障碍 (stressdisorder)、躁狂症、循环性精神病(cyclothymic disorder)、和药物引起的焦虑性 障碍、神经症、惊厥(抽搐)、偏头痛和抑郁或双相型障碍(bipolardisorder)等。本专利技术涉及所描述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代烯胺酮类化合物或其药学上可以接受的盐或前药在中枢或／和外周神经疾病的医疗应用；所述的取代烯胺酮类化合物一般可用通式（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）表示：＊＊＊其中：Ｒ可以是：氢和取代或未取代的Ｃ１－１０烷基；Ｒ↓［１］可以是：氟、氯、溴、碘、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＩ↓［３］、ＯＣＣｌ↓［３］、Ｃ１－１０烷氧基、卤代烷氧基、硝基、卤代Ｃ１－１０烷基以及取代或未取代的Ｃ１－１０烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；Ｒ↓［２］可以是以下基团：氢、Ｃ１－１０烷基、Ｃ２－１０烯基、Ｃ２－１０炔基、卤素、硝基、Ｃ１－１０烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；Ｒ↓［３］可以是以下基团：氢、Ｃ１－１０烷基、Ｃ２－１０烯基、Ｃ２－１０炔基、卤素、硝基、Ｃ１－１０烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；ｎ为０－５；适合本专利技术的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可以通过将根据本专利技术的化合物的溶液与药学上可接受的酸（如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、氨基酸、酒石酸等）的溶液加以混合而成；对于本专利技术中带有酸性部分的化合物，其药学上可接受的盐可以包括碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、与合适的有机配体形成的盐如季铵盐等；上述化合物的前药通常是化学式（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）的化合物的功能衍生物，它们在活的有机体内容易转化为具有化学式（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）的主要结构的化合物；卤代烷基包括有一个或多个氟、氯、溴或碘取代的Ｃ１－１０烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和１，１－二氟乙基等；卤代烷氧基包括有一个或多个氟、氯、溴或碘取代的ＯＣ１－１０烷氧基，包括ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＩ↓［３］、ＯＣＣｌ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［２］ＣＨ↓［３］等；烷氧基包括Ｃ１－１０烷基中的一个氧取代，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁乙基等。...

【技术特征摘要】
1. 一种取代烯胺酮类化合物或其药学上可以接受的盐或前药在中枢或/和外周神经 疾病的医疗应用；所述的取代烯胺酮类化合物一般可用通式(I、II、III)表示2.根据权利要求1所述化合物在中枢或外周神经障碍的医疗应用，优选作为治疗和预 防焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、多种因素造成的神经损伤及神经痛的医疗用途。3.根据权利要求1所述化合物在神经障碍的医药应用，其特征在于化学式(I、II、III) 取代烯胺酮类化合物在制备治疗神经药物优选抗焦虑药、抗抑郁和躁狂药、抗癫痫药、神经 保护及抗神经痛药物的应用以及在制剂和复方制剂的制备中的应用。4.根据权利要求2所述在中枢或外周神经障碍的医疗应用，其特征在于权利要 求1所述化合物可以是如GABAa受体的正性变构效应调节剂(positive alIosteric modulators)结合在非GABA的结合位点调节GABA受体复合物的活性；或者是通过其它作 用方式调节GABA受体复合物的活性如增加GABA的水平；也可以是通过抑制神经的过度兴 奋和神经递质的传递、保护神经元或通过其它任何作用方式发挥其改善神经系统障碍的药 理作用。5.根据权利要求3和2所述的医疗应用，其特征在于权利要求1所述的化合物可以和 各种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备成药物或保健食品，可以以现有的任何 剂型存在如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、 糖浆、口嚼剂和贴剂等。6.根据权利要求3、2和1所述化合物在神经疾病的医疗应用，其特征在于所述的复 方制剂可以是两种或两种以上的权利要求1所述的化合物以不同比例配伍...

【专利技术属性】
技术研发人员：王泽君，葛凯勤，孙黎勤，王勤科，
申请(专利权)人：王泽君，
类型：发明
国别省市：34