【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雷沙吉兰制剂、其制备及用途本申请要求2008年1月11日提交的美国临时申请61/010，860的权益，所述美国 临时申请的内容通过引用结合于本文中。本申请中，参考了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文献的全部公开内容 通过引用结合于本申请中以更全面地描述本专利技术所属领域的现有技术。专利技术背景美国专禾Ij5，532，415,5, 387，612,5, 453，446,5, 457，133,5, 599，991,5, 744，500、 5，891，923,5, 668，181,5, 576，353,5, 519，061,5, 786，390,6, 316，504,6, 630，514 公开了R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满(“R-PAI”)，也作为雷沙吉兰为人所知。雷沙吉兰已报道为 B型单胺氧化酶(“ΜΑ0-Β”)的选择性抑制剂并可通过抑制脑中MAO-B来治疗帕金森病和 各种其它病症。通过引用结合于本文中的美国专利6，126，968和PCT申请公开号为WO 95/11016 公开了包含雷沙吉兰的药物组合物。通过引用结合于本文中的PCT申请公开号为WO 2006/014973公开了包含雷沙吉 兰的药物组合物。采用单胺氧化酶(“ΜΑΟ”)抑制剂过程中关心的一个问题是存在高血压危象(也 称为“奶酪效应，，(cheese effect))风险(Simpson,G. Μ.和 White K. “ Tyramine studies and the safety of MAOI drugs. 〃 J ClinPsychiatry. 1984 Jul ；45 (7 p...
【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含：芯和耐酸的、药学上可接受的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中所述药物组合物在放入３７℃、５００ｍＬ的以下ｐＨ条件的缓冲含水介质中的篮状设备中以７５转／分钟旋转６０分钟时释放以下百分比的甲磺酸雷沙吉兰：ａ）在０．１ＮＨＣｌ中为０％；ｂ）在ｐＨ为６．０的磷酸盐缓冲液中为０－２０％。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-1-11 61/010,860书中更充分描述的本发明。实施例1 雷沙吉兰即释片剂采用表1中列出的成分制备雷沙吉兰即释片剂。表1 在Diosna P_800混合器中将甲磺酸雷沙吉兰、甘露醇、一半的胶体二氧化硅、淀粉 与预胶化淀粉混合约5分钟。加入水并进一步混合混合物。干燥所得粒料并加入剩余胶体 二氧化硅。在Frewitt磨粉机中研磨粒料并加入硬脂酸和滑石。在大烧杯中混合粒料5分 钟，然后制片。实施例2 含有肠溶包衣的颗粒的雷沙吉兰胶囊按照PCT申请公开WO 2006/014973中实施例3制备雷沙吉兰胶囊。测试这些胶囊在500ml的各种含水酸性介质中的溶出度，所述含水酸性介质由采 用HCl溶液调节到2. 4-3. 6的目标pH和采用NaOH溶液调节到4. 2-5. 2的目标pH的邻苯 二甲酸盐缓冲液制备。表2 胶囊在不同pH值的介质中的溶出百分率13 所述胶囊制剂60分钟后开始溶解于pH为5. 2的介质中。这可解释在对12个禁 食的健康男性志愿者进行的单剂量交叉对比药物动力学研究中与实施例1的即释制剂相 比本制剂的Cmax值较低。可能本制剂在进入十二指肠后缓慢溶解直到所述制剂在肠内继续 到达空肠。不局限于理论，这可能由于以下事实所述胶囊在胃中分解，有包衣的片剂以不 同速度通过肠，在较大的肠表面上以较长时间释放雷沙吉兰。实施例3 雷沙吉兰片剂芯尝试了制备片剂芯，所述片剂芯的药物动力学特征(Cmax和AUC)类似于实施例1的 即释制剂。采用表1中的赋形剂量制备了 一系列的片剂芯制剂，所述片剂芯制剂以 US6, 126，968中公开的片剂制剂为基础。采用湿法造粒技术制备片剂并改变崩解剂的量。表3a 有肠溶包衣的片剂的芯组分_所有片剂包含以下量的成分，mg/片剂芯 表3b 采用表Ia中的成分制备8个不同制剂，同时改变以下赋形剂。 按照如下制备片剂芯在高剪切造粒混合器中将甘露醇、一半的胶体二氧化硅、甲磺酸雷沙吉兰、淀粉 NF、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠(如果可以使用)混合。加入纯水，继续混合。在流化 床干燥器中干燥所得粒料并将其冷却到约25°C。再加入剩余的胶体二氧化硅，在带0. 6mm 筛的摇摆式颗粒机中研磨所得粒料。加入硬脂酸和滑石，在Y-圆锥形混合器中混合所得粒 料。然后将粒料压成片。对采用以上公开的赋形剂制备的片剂芯进行测试并确定其具有快速崩解性能和 溶出释放性能。选定制剂B的片剂芯进行进一步开发，因为它们与其他制剂相比具有更好的压缩 性能和更高的硬度值，同时保持快速崩解性能。采用0. IN HCl、以50rpm运转的浆式搅拌器在500ml溶解介质中测试制剂B的片 剂芯的溶出度百分率。结果列于表3c中。表 3c 本实施例表明制剂B的甲磺酸雷沙吉兰片剂芯的溶出是迅速的。实施例4 =甲磺酸雷沙吉兰包衣片采用按照实施例3制备的片剂芯、制剂B，采用以下赋形剂制备片剂表 4a 女此制剂可还包含滑石超细粉。将Eudragit L-100 (甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1 1])和柠檬酸 三乙酯加入乙醇中得到溶液。在Ohara包衣机包衣锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气 温度为30°C _40°C，出口空气温度为30-35°C。锅速设定至7rpm，喷雾速率为10_20rpm。喷 嘴直径为0. 8mm-l. 2mm。在相同条件下在包衣锅中以最小锅速度干燥所得片剂2小时。按照 United States Pharmacopeia specification for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所得包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。37°C下，所得产品在75rpm的篮状设备中的500ml不同pH介质(5. 4-6. 8)中的溶 出特征列于表4b中。pH为6. 0-6. 8的介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的磷酸钾缓冲 介质。PH为5. 4-5. 6的介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的邻苯二甲酸盐缓冲介质。表4b 制剂F在各种磷酸盐缓冲介质中的溶出结果(百分率) 如表4b中所示，pH为5. 4或5. 6时不释放，但从pH等于6.0和以上开始，观察到雷沙吉兰的缓慢释放。实施例5 其它甲磺酸雷沙吉兰包衣片为了制备60分钟后不溶解于篮状设备中pH为6. 0-6. 4溶液但溶解于pH为 6. 6-6. 8的溶液中的片剂，将水溶性增塑剂柠檬酸三乙酯的量减少到包衣的20%，同时提 高包衣层相对于芯的百分率。用于制剂G的赋形剂在表5a中描述。表 5a 按照如下制备制剂G的片剂。如实施例4将芯包衣，所不同的是调节包衣和增塑 剂的量。按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。37°C下，制剂G在75rpm的篮状设备中的不同pH介质(6.2-6.8)中的溶出特征列 于表5a中。所述介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的磷酸钾缓冲介质。表5b 制剂G在各种磷酸盐缓冲介质中的溶出结果(百分率) 如表5b所示，pH为6. 2-6. 6时60分钟内没有观察到溶解。pH为6. 8时，获得所需的完全快速释放。实施例6 其它甲磺酸雷沙吉兰包衣片通过减少芯尺寸对实施例5的制剂G进行改进。减少芯尺寸的动机在于得到更小17的片剂，其会更快地进入肠，从而减少片剂腐蚀。除了此改进外，加入其它包衣(预包衣) 以防止芯中甲磺酸雷沙吉兰与Eudragit L聚合物之间的任何可能相互作用。采用表6中所列成分制备制剂H的包衣片。表 6a 按照如下进行制剂H的包衣片制备将甘露醇USP、一半的胶体二氧化硅、甲磺酸雷沙吉兰和淀粉NF与预胶化淀粉混 合。测量水、并与水混合造粒，然后压成片。首先用羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606G)作为预包衣对片剂芯进行包层，然后 用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1 l](EUdragit L-100)包衣以防止芯中甲 磺酸雷沙吉兰与Eudragit L聚合物之间的任何可能相互作用。采用在1，OOOg异丙醇中的156g Pharmacoat 606G和500g纯水制备 Pharmacoat 606G(羟丙甲纤维素USP)溶液。在Ohara包衣机包衣锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气温度为30°C -40出口空气温度为30-35°C。锅速设定至7rpm，喷雾速率为10_20rpm。干燥所得片剂1小时。将Eudragit L-100和柠檬酸三乙酯加入异丙醇中制备溶液。在Ohara包衣机 包衣锅中以Pharmacoat 606G 二道包层相同的条件对片剂喷雾，所不同的是干燥持续2 小时而不是1小时。按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。18[0175]在pH为6. 8的缓冲液中的溶出度列于表6b中。表 6b 实施例7-甲磺酸雷沙吉兰缓释片表7 EUDRAGIT L 100-55包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物。它也称为 C型甲基丙烯酸共聚物。游离羧基与酯基之比接近1 1。The平均分子量为约250，000. 将甘露醇、一半的胶体二氧化硅、甲磺酸雷沙吉兰、淀粉和预胶化淀粉混合。加入 纯水制备粒料。干燥所得粒料(输入温度55°C，输出温度37°C )。将剩余的胶体二氧化 硅加入所得粒料中，研磨粒料(0.6mm目)。然后加入硬脂酸和滑石，再将粒料压成片。首先用羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606G)作为预包衣对片剂芯进行包层，然 后用EUDRAGIT L 100-55甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯包衣以防止芯中甲磺酸雷沙吉兰与 Eudragit L聚合物之间的任何可能相互作用。采用在1，OOOg异丙醇中的155g Pharmacoat 606G和500g纯水制备 Pharmacoat 606G(羟丙甲纤维素USP)溶液。在Ohara包衣机包衣锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气温度为30°C -40出口空气温度为30-35°C。锅速设定至8-12rpm，喷雾速率为10-20g/min。干燥所得片剂2 小时。将Eudragit L-100-55(236. 5g)加入 1. 250kg 异丙醇和 119g 纯水中，并进行混 合直到形成澄清溶液。加入在637g异丙醇中的柠檬酸三乙酯(47.3g)。将117.304g滑石 USP超细粉和500g异丙醇混合在一起10分钟，然后加到以上溶液中。在Ohara包衣机包衣 锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气温度为35°C _38°C，出口空气温度为30-35°C。锅速 设定至14-18rpm，喷雾速率为5-20g/min。干燥所得片剂2小时。按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。实施例8-实施例7片剂的溶出结果按照USP步骤对采用4个不同批次编号为A-D按照实施例7制备的片剂在各种介 质中的溶出特征进行测试。以下数据代表6片的平均值。采用的设备是75rpm的篮状设备， 内有500mL不同pH水平的磷酸盐缓冲溶液。在0. IN HCl中的类似设备中放置2小时后将 所得片剂转移到缓冲溶液中。表8a. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为5. 8 表8b. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为6. 0 表8c. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为6. 2 表8d. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为6. 8 讨论实施例7制备的片剂在pH低于6. 0时没有开始释放雷沙吉兰。在pH为6. 8时， 雷沙吉兰快速释放，20分钟内，90%以上的雷沙吉兰从所述制剂中释放出来。开发本发明制剂过程中，确定了对健康者的在单剂量生物等效性研究中所述制剂 应满足已知的即释甲磺酸雷沙吉兰制剂(如实施例1中所公开)的生物等效性标准。这些 标准包括新制剂和已知即释制剂之间Cmax和/或UCVJ曲线下面积)相似度范围在置信区 间90%内为80-125%。在生物等效性研究中两种制剂之间的差异应该是明显的，如tmax的 差异。换句话说，本发明制剂的平均药物动力学特性应该与已知即释制剂的平均药物动力 学特性相当，所不同的是tmax，缓释制剂的tmax比即释制剂大。努力达到已知即释制剂的平均Cmax和AUC。_t (即配制生物等效的缓释制剂)的 原因是即释制剂的功效已经得到证明，且似乎制剂的功效与其平均Cmax和/或AUC有关。 (ArchNeurol. 2002；59 1937-1943.)为了达到此目标，针对肠溶包衣片进行了开发，所述片剂具有带肠溶包衣的快速 分解芯，所述肠溶包衣允许在非常特殊的PH范围内释放甲磺酸雷沙吉兰。该特殊的pH范围会防止在胃中释放甲磺酸雷沙吉兰，允许制剂在肠的生理条件下迅速释放甲磺酸雷沙吉 尽管实施例7的片剂包覆有肠溶包衣，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物，如PCT申请公开WO 2006/014973中的组合物。实施例7的片剂能经受6. 0以下 的pH，而WO 2006/014973中的组合物不能。溶出特征的差异起源于以下事实本发明组合物中采用了较低的聚合物与增塑剂 之比。10 1至2 1之间的比值，特别是5 1产生提高的体外溶出特征。实施例7制剂的溶出特征使得所述组合物具有提高的药物动力学性能，类似于目 前已上市的即释制剂。棚列如上详述，实施例7中的包衣悬浮液的制备采用异丙醇作为溶剂。实施例7的其 它制剂未采用异丙醇制备，即“水性制剂”。甲磺酸雷沙吉兰肠溶包衣制剂批次X和批次Y 是这种“水性制剂”的实例。表9a_ 批次 X *相当于l.Omg雷沙吉兰(N-炔丙基_1 (R)-氨基茚满碱)**片剂上剩余的固体表9b_ 批次 Y 批次X和Y的溶出结果按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。37°C下，所述产品在75rpm的篮状设备中的不同pH介质(6. 0-6. 8)中的溶出特征 列于下表中，PH为6. 0-6. 8的介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的磷酸钾缓冲介质。表9c. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液pH 5. 8。 表9d. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液pH 6. 8. 这些“水性制剂”的溶出结果与实施例8中的溶出结果很相关。实施例10-实施例7片剂的临床研究在连续10天的每日一次(lxlmg片剂或Ixlmg胶囊)口服给药至健康成人后，此 研究对雷沙吉兰缓释片(Img雷沙吉兰碱)和甲磺酸雷沙吉兰EC SGC (Img雷沙吉兰碱)的 相对生物利用度和外周MAO-B抑制率与AZILECT 片剂相比进行了评价。1.研究设计此研究是开放标签、随机、多剂量、三个周期、三个顺序、对比交叉研究。此研究的 总时间，从筛选到研究结束，接近12周，周期之间冲洗(washout)至少21天。研究登记时， 研究对象在第1天和第1天给药之前至少10. 5小时到临床地点报道并要求在第1天和第 10天给药后停留24小时。要求研究对象遵守研究的在家给药部分并各研究周期的三个不 同时机到临床地点报道以完成研究相关的活动。2.对象选择选择18-55岁的总共12个男性和女性对象(每个顺序4个对象)。对足够的对象 进行筛选以选用12个对象。从大多数由团体成员组成的非专门机构对象中选出研究对象。 在研究中研究对象保持低酪胺饮食。3.研究产物和随机选择测试产物(A)按照实施例7制备的1片测试产物，包含约240mL(8液量盎司)室温水 [TevaPharmaceutical Industries Ltd.生产的雷沙吉兰缓释片(Img雷沙吉兰碱)]测试产物(B)1个测试产物⑶胶囊[甲磺酸雷沙吉兰肠溶包衣软胶胶囊(Img雷沙吉兰碱)]， 包含约240mL(8液量盎司)室温水，在研究的第1天到第10天早上每日一次对照产物(C)1片对照产物，包含约240mL(8液量盎司)室温水[Teva PharmaceuticalIndustries Ltd.生产、Teva Neuroscience, Inc.出售的AZILECT 片 (Img雷沙吉兰碱)]随机顺序顺序1=ABC[0241]顺序2=BCA[0242]顺序3=CAB在前一天晚上禁食至少10小时后在第1天和第10天给药。两种测试产物都是雷沙吉兰的肠溶包衣缓释制剂，包含Img雷沙吉兰碱(作为甲 磺酸盐)。就本研究目的而言，术语“肠溶包衣(EC)”和“缓释(DR)”是可交换的。就本发 明目的而言，缩写词SGC用于表示软胶胶囊。根据需要在研究过程中对实验对象进行安全性评估。4.样品采集和操作步骤在以下天的对应时间点进行药物动力学取样(根据随机选择)[0248]a)测试产物A和B ·第1天，给药(0小时)前90分钟内和给药后0. 5、1、1.33、1.67、2、2. 33、2. 67、 3,3. 33,3. 67,4,4. 5、5、6、7、8、9、12 和 24 小时·第8天和第9天，给药前(0小时)·第 10 天，给药前(0 小时)和给药后 0. 5、1、1. 33、1. 67、2、2. 33、2. 67、3、3. 33、 3. 67,4,4. 5、5、6、7、8、9、12、24 和 36 小时b)对照产物C ·第1天，给药(0小时)前90分钟内和给药后0. 25、0. 5、0. 75、1、1.5、2、3、4、5、 6、7、8、12 和 24 小时·第8天和第9天，给药前(0小时) 第 10 天，给药前(0 小时)和给药后 0. 25、0. 5、0. 75、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、12、 24和36小时采集总共76个血液样品[测试产物A和测试产物B的43个血样品和对照产物C 的33个样品]进行药物动力学取样。药效学样品采集日程 第1天，给药(0小时)前90分钟内和给药后6小时 第10天给药后6小时采集...
【专利技术属性】
技术研发人员：穆罕默德萨法迪，丹尼特李驰特，雷切尔科恩，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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