丙炔基氨基茚满透皮组合物制造技术

本发明专利技术提供丙炔基氨基茚满（例如，雷沙吉兰(Rasagiline)）透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包括阳离子丙烯酸系共聚物。本发明专利技术还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙炔基氨基茚满透皮组合物相关申请的交叉引用依据美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2010年4月30日提交的美国临时专利申请序列号61/330，018的提交日期的优先权；所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。
技术介绍
单胺氧化酶(MAOs)是催化单胺氧化的酶，所述单胺如包含多巴胺的单胺能神经递质。因为MAO在神经递质的失活中起到的作用，MAO功能异常(例如，太多或太少MAO活性)被认为是许多神经紊乱的原因。例如，体内异常高或低的MAO水平与抑郁、精神分裂症、·滥用药物、注意缺陷紊乱、偏头痛以及不规则性成熟有关。所发现的MAO有两种主要类型ΜΑ0类型A (MAO-A)以及MAO类型B (MAO-B)。MAO-B在大脑中更为普遍，其中所述MAO-B是多巴胺释放至突触内之后被分解的原因。帕金森氏病的特征在于使用多巴胺来传输细胞信号的细胞的死亡，这导致全部的突触信号强度的降低以及与帕金森氏病有关的症状的增加。雷沙吉兰(即(R)-N-(丙-2-炔基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺或R(+)-N_炔丙基-I-氨基茚满(商标名为Azilect ))是单胺氧化酶(MAO)的不可逆抑制剂并且对MAO类型B比对MAO类型A具有选择性。通过抑制突触中多巴胺的分解，雷沙吉兰允许信号神经元重吸收更多的已释放的多巴胺以便于以后的再利用，这可以补偿数量减少的所生产出的多巴胺。需要恒定地向人体内施用如抗帕金森剂(例如，雷沙吉兰)的生理活性剂。口服施用是最常用的方法，因为口服给药做起来相对简单。然而，口服施用途径常常并发有肠胃刺激以及药物在肝脏中的代谢。穿过人的皮肤施用(透皮药物递送)是口服施用的替代途径并且能够提供一些优点，所述优点如首过代谢的避免、可控递送、更简单的给药体制以及更好的患者依从性。透皮途径的一个主要缺点是对能够运输穿过皮肤的药物的量的限制。为增加穿过皮肤的药物的量，游离碱形式的药物分子通常用于透皮途径。游离碱形式的药物常常没有盐形式的药物稳定。因此，药物的稳定性常常引起关注。另一个增加皮肤渗透的途径是在制剂中使用化学增强剂。虽然使用增强剂常常能够增加穿过皮肤的递送，但是增强剂常常诱发更多的皮肤刺激。用透皮途径来递送雷沙吉兰具有优点。雷沙吉兰具有相对高的效能以及短的半衰期。口服施用可以导致峰谷型血浆曲线。对于帕金森患者来说，口服施用常常是困难的。透皮雷沙吉兰递送能够提供相对适中的吸收并且能够避免或减少与口服施用有关的不良反应，并且能够将给药频率从每天一次减少到每3天一次或甚至每周一次。
技术实现思路
本申请提供丙炔基氨基茚满(例如，雷沙吉兰)透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包含阳离子丙烯酸系共聚物。本申请还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。本专利技术的实施方案提供表现出可取的活性剂递送特性的透皮雷沙吉兰贴剂。如本
已知，雷沙吉兰必须以游离碱形式渗透穿过皮肤，以便在持续的时间段(如达到7天)内递送治疗有效剂量。雷沙吉兰游离碱在室温下不稳定并且能够在室温储藏期间快速降解。因此，在透皮制剂中使用雷沙吉兰游离碱是不可行的选项。为解决所述降解问题，在透皮制剂中应该使用盐形式的雷沙吉兰(如雷沙吉兰甲磺酸)，因为雷沙吉兰盐通常具有较高的熔点并且更稳定。然而，盐形式的药物具有非常低的穿过皮肤的渗透率。本专利技术的实施方案包括透皮制剂，所述透皮制剂包含如Eudragit或二甲基三胺的弱碱，所述弱碱促进雷沙吉兰盐到碱的转换。为进一步平衡从盐到碱的转换，例如，为避免猝发递送，本专利技术的实施方案采用含有羧基化官能团的压敏粘合剂。在本专利技术的某些实施方案中，弱碱材料、药物以及压敏粘合剂中的羧基化基团之间的相互作用提供穿过皮肤的雷沙吉兰的优化递送，例如，如下文进行的更详细的描述。本专利技术的方面包括透皮组合物，所述透皮组合物包含含有丙炔基氨基茚满以及 包含羧基化聚合物的压敏粘合剂的基质；以及背衬。在一些情况下，所述丙炔基氨基茚满是以游离碱形式或以盐形式存在的N-炔丙基-I-氨基茚满。在一些情况下，所述羧基化聚合物是丙烯酸系羧基化聚合物，如具有大致上与DuroTak 87-2852压敏粘合剂相同的组合物的压敏粘合剂或是DuroTak 87-2852压敏粘合剂的压敏粘合剂。在一些情况下，所述基质进一步包含如阳离子丙烯酸系共聚物(例如，胺化的甲基丙烯酸酯共聚物)的弱碱，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些情况下，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上与Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同或是Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。在一些情况下，所述弱碱是三乙醇胺。在一些情况下，所述基质由R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚满游离碱以及DuroTak @ 87-2852压敏粘合剂组成。在一些情况下，所述基质由R(+)_N_炔丙基-I-氨基却满甲磺酸盐、Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak 87-2852压敏粘合剂组成。如果有需要，所述基质包含增强剂。在一些情况下，所述透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量。在一些情况下，所述组合物进一步包含释放衬垫。相关方面进一步包括方法，所述方法包括以足够在延长的时间段范围(如72小时或更长)内达到所述丙炔基氨基茚满的恒定流量的方式向受试者的皮肤表面涂敷透皮组合物(例如，如上所述的透皮组合物)。本专利技术的方面进一步包括试剂盒，所述试剂盒包含例如，如上所述的两种或更多种透皮组合物。附图说明图I示出本文所描述的透皮活性剂制剂的实施方案的横截面视图。图2至图8示出各种制剂随时间(两个取样时间点之间的中间点)变化的流量曲线图。具体实施例方式本申请提供丙炔基氨基茚满(例如，雷沙吉兰)透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包括阳离子丙烯酸系共聚物。本申请还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。在对本专利技术进行更详细的描述之前，应了解，本专利技术不限于所述的具体的实施方案，因为这类实施方案(当然)可以发生变化。也应了解，本文所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，并且不意图成为限制，因为本专利技术的范围将只受所附的权利要求书的限制。本专利技术提供值的范围，应了解，本专利技术涵盖在那个范围的上限与下限以及所规定的范围内的任何其它所规定值或居中值之间的每一个居中值(除非上下文另外明确指示，否则直至下限单位的十分之一)。这些较小范围的上限和下限可独立地包括于所述较小范围内并且也涵盖于本专利技术中，在所规定的范围内可特定地排除任何极限值。当所规定的范 围包括所述极限值中的一个或两个时，排除那些所包括的极限值中的一个或两个的范围也包括在本专利技术中。本文提出的某些范围在数值之前有术语“大约”。本文使用术语“大约”来为其之后的精确数字以及接近或近似所述术语之后的所述数字的数字提供文字支持。在决定一个数字是否是接近或近似特别列举的数字时，所述接本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：温建业，理查德·哈姆林，
申请(专利权)人：帝国制药美国公司，
类型：
国别省市：