固体活性化合物制剂制造技术

一种固体制剂，通过同时熔融挤出如下组分制得： Ａ）一种或多种活性化合物， Ｂ）一种如下组分的混合物： Ｂ１）１０至９０ｗｔ％的至少一种热塑性可加工水溶性聚合物，和 Ｂ２）１０至９０ｗｔ％的低取代的水不溶性羟丙基纤维素，和 Ｃ）０至５０ｗｔ％的一种或多种药物助剂（按制剂总重量计）。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
固体活性化合物制剂本专利技术涉及固体制剂，通过同时熔融挤出如下组分制得：A)一种或多种活性化合物，B)一种如下组分的混合物：B1)10至90wt％的至少一种热塑性可加工水溶性聚合物，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羟丙基纤维素，和C)0至50wt％的一种或多种药物助剂(按制剂总重量计)。本专利技术进一步涉及生产这些制剂的方法，和其作为药物的用途。通过熔融挤出生产的含活性化合物的制剂通常是已知的。挤出含活性化合物的水溶性聚合物(优选乙烯基吡咯烷酮共聚物)熔体描述于EP-A240904和EP-A240906中。JP-A58-192817和JP-A58-79915公开了熔融挤出基于热塑性聚合物如羟丙基纤维素作为粘合剂的含活性化合物的制剂。通过纤维素与环氧丙烷部分醚化制备的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)不溶于水，但与水接触时溶涨。考虑到这种溶涨性，L-HPC被用作崩解剂以加速片剂的崩解。L-HPC还可用作片剂的粘合剂以提高片剂的硬度。Kawashima等人(药物化学公报，41(1993)，1827-31)描述了在将L-HPC粒子用于压片时一方面非常取决于L-HPC的颗粒尺寸，另一方面活性化合物的释放特性非常受压实过程中压力的影响。然而，与具有高取代度的羟丙基纤维素相比，L-HPC不显示可热塑加工性。本专利技术的一个目的是发现可通过聚合物-活性化合物熔融挤出生产活性化合物制剂并可具体调节活性化合物的释放。我们已发现，本专利技术目的可通过开始定义的制剂、其生产方法和其作-->为药物的用途实现。适合作为组分A)的活性化合物是在熔融挤出过程中的加工条件下不分解的那些化合物。合适的活性化合物是，例如：醋丁酰心安、乙酰半光氨酸、乙酰水杨酸、开糖环乌苷、三唑安定、白蛋白、1α-羟维生素D3、尿囊素、别嘌呤醇、溴环己胺醇、丁胺卡那霉素、氨氯吡脒、氨基乙酸、乙胺碘呋酮、阿米替林、amlodipine、羟氨基苄青霉素、氨苄青霉素、抗坏血酸、天冬酰苯丙氨酸甲酯、苄苯哌咪唑、氨酰心安、氯地米松、羟苄丝肼、氢氧化苄烷铵、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、降脂苯酰、生物素、双环哌丙醇、bisoprolol、溴吡二氮卓、溴己胺、溴麦角环肽、丁地去炎松、丁苯乙肟、甲氧吡丁苯、丁螺旋酮、咖啡因、樟脑、巯甲丙脯酸、氨甲酰氮卓、甲基多巴肼、carboplatin、头孢氯、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、cefixime、头孢氨噻、ceftazidine、头孢三嗪噻肟、头孢氨呋肟axetil、氯霉素、洗必太、氯苯吡胺、氯噻酮、胆碱、ciclosporin、cilastatin、甲氰咪胍、ciprofloxacin、cisapride、顺氯氨铂、clarithromycin、棒酸、氯丙咪嗪、氯硝安定、氯压定、克霉唑、氯氮平、可待因、消胆胺、色甘酸、维生素B12、去乙酰环丙氯地孕酮、甲烯甲炔诺、地塞米松、泛醇、右甲吗喃、右旋丙氧芬(dextroproxiphene)、安定、双氯高灭酸、地高辛、二氢可待因、二氢麦角胺、硫氮卓酮、苯海拉明、潘生丁、安乃近、双异丙吡胺、哌双咪酮、多巴胺、enalapril、麻黄碱、肾上腺素、维生素D2、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌烯醇、鬼臼乙叉甙、桉叶球剂、famotidine、felodipine、降脂异丙酯、酚丙喘宁、芬太尼、盐酸吖啶黄单苷酸、fluconazole、氟苯桂嗪、氟尿嘧啶、氟苯氧丙胺、氟联苯丙酸、亚叶酸、速尿、二甲苯氧庚酸、庆大霉素、Ginkgo biloba、优降糖吡磺环己脉、光果甘草、愈创木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、玻璃[糖醛]酸、双氢氯噻嗪、二氢可待因酮、氢化可的松、二氢吗啡酮、氢化异丙托品、异丁苯丙酸、imipenem、消炎痛、碘酞六醇、碘异酞醇、异山梨醇二硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、13-顺维生素A酸、甲哌噻庚酮、酮哌恶咪唑、苯酮苯丙酸、ketorolac、柳胺心定、乳果糖、卵磷脂、左旋肉碱(levocarnitine)、-->左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋18-甲基炔诺酮、左旋甲状腺素、利多卡因、脂肪酶、lisinopril、氯苯哌酰胺、氯羟去甲安定、lovastatin、6α-甲-17-羟孕酮、薄荷醇、甲氨喋呤、甲基多巴、甲强龙、灭吐灵、甲氧乙心安、双氯苯并唑、咪唑二氮、二甲胺四环素、长压定、misoprostol、吗啡、多种维生素和矿物质(mineral)、制霉菌素、N-甲基麻黄碱、萘呋胺酯(naftidrofuril)、甲氮萘丙酸、新霉素、硝吡胺甲酯、麦角溴烟酯、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯吡啶、硝苯吡酯、硝吡乙甲酯、nizatidine、炔诺酮、norfloxacin、右旋甲基炔诺酮、去甲替林、ofloxacin、omeprazole、ondansetron、胰酶、泛醇、泛酸、扑热息痛、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可碱、苯福林、苯丙醇胺、phenytoin、吡氧噻嗪、多粘菌素B、聚烯吡酮碘、prarastatin、哌唑嗪、强的松龙、苯丙酰苯心安、萘心胺、假麻黄素、吡哆醇、奎尼丁、ramipril、糖硝烯二胺、利血平、维生素A、核黄素、利福平、芦丁、糖精、舒喘宁、salcatonin、水杨酸、丙炔苯丙胺、simvastatin、somatropin、甲磺胺心定、安宁舒通、硫糖铝、sulbactam、磺胺甲基异噁唑、止呕灵、三苯氧胺、呋氟尿嘧啶、teprenone、terazosin、叔丁喘宁、丁苯哌丁醇、茶碱、硫胺、氯卡噻啶、噻吗心定、凝血酸、全反维生素A酸、丙炎松、氨苯喋啶、甲氧卡氨嘧啶、维生素P4、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、戊脉安、维生素E、zidovudine。此外，合适的活性化合物还可以为维生素，如维生素C、β-胡萝卜素和其它类胡萝卜素或作物保护剂。活性化合物A优选以固体溶液形式存在，即以分子分散形式分布于基体中，或以固体分散体形式存在。活性化合物组分A)在总的制剂中的量可根据活性和释放速率在宽范围内变化。因此活性化合物的含量可为0.1至90wt％，优选0.5至60wt％(按制剂总量计)。唯一的条件是制剂仍可热塑加工。作为聚合物组分B)，本专利技术的制剂可含有如下组分的混合物：B1)10至90wt％，优选20至80wt％水可溶热塑性聚合物，和B2)10至90wt％，优选20至80wt％水不溶低取代羟丙基纤维素，-->用量数据按B1)和B2)的总重量计。可提及的水溶性聚合物B1)是：-   烷基纤维素，如甲基纤维素，-   羟烷基纤维素，如羟甲基-、羟乙基-、羟丙基-和羟丁基纤维素，-   羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基-和羟丙基甲基纤维素，-   聚乙烯基吡咯烷酮，-   N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(含至多50wt％乙酸乙烯酯)，-   羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素，-   多糖类，如藻酸和其碱金属和铵盐，及这些水溶性聚合物的混合物。在所有组分的总混合物中的组分B1)应在50至180℃，优选60至150℃范围内软化或熔化，这样物料是可挤出的。因此聚合物的玻璃转化温度应低于180℃。水溶性是指至少0.5g，优选至少2g聚合物溶于100g 20℃的水中，若合适甚至为胶体形式。所用的聚合物组分A)优选为摩尔取代度3.0至4.4的羟丙基纤维素。根据本专利技术，组分B2)为摩尔取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种固体制剂，通过同时熔融挤出如下组分制得：A)一种或多种活性化合物，B)一种如下组分的混合物：B1)10至90wt％的至少一种热塑性可加工水溶性聚合物，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羟丙基纤维素，和C)0至50wt％的一种或多种药物助剂(按制剂总重量计)。2.如权利要求1的制剂，含有摩尔取代度为1.5至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·格拉伯斯基，J·布里坦巴克，J·罗森伯格，A·桑纳，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：