式Ⅰ化合物（和本文提到的其它化学式一起列在后面）或其药学上适用的盐在制备用于治疗需要抑制氧化－角鲨烯环化酶的疾病或医学病症的药物中的应用，其中： Ｇ选自ＣＨ和Ｎ； Ｔ↑［１］选自ＣＨ和Ｎ； Ｒ↑［１］是氢、氨基、卤素、氰基、（１－６Ｃ）烷基或（１－６Ｃ）烷氧基； ｍ是１或２； Ａ选自直接键和（１－４Ｃ）亚烷基； Ｔ↑［２］选自ＣＨ和Ｎ； Ｔ↑［３］选自ＣＨ和Ｎ；其前提条件是Ｔ↑［２］和Ｔ↑［３］不都是ＣＨ； ａ和ｂ独立地选自２和３； ｃ和ｄ独立地选自１和２； 其中含有Ｔ↑［１］的杂环和含有Ｔ↑［２］的杂环可独立地任选由一个或多个选自（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、苯基（１－４Ｃ）烷基、卤素和（１－６Ｃ）烷氧羰基的取代基取代； Ｘ选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰氨基、Ｎ－二－（１－６Ｃ）烷基羰酰氨基、亚磺酰氨基、亚甲基、（１－４Ｃ）烷基亚甲基和二－（１－６Ｃ）烷基亚甲基，且当Ｔ↑［２］是ＣＨ时，Ｘ也可选自氨基磺酰基和氧羰基； Ｑ选自（５－７Ｃ）环烷基，含有多达４个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分；苯基、萘基、苯基（１－４Ｃ）烷基和苯基（２－６Ｃ）烯基，且其中最后三个基团可任选带有苯取代基； 而且其中Ｑ可以是无取代的或可带有一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、（１－６Ｃ）烷基、（２－６Ｃ）烯基、（２－６Ｃ）炔基、（１－６Ｃ）烷氧基、（３－６Ｃ）环烷基、（３－６Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）亚烷二氧基、（１－６Ｃ）烷基氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、二－Ｎ［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基、（１－６Ｃ）烷酰氨基、（１－６Ｃ）烷氧碳酰基、（１－６Ｃ）烷硫基、（１－６Ｃ）烷基亚磺酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰基、卤代（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷酰基、四唑基和含有一个５或６元单环的杂芳基，该单环中含有最多达３个选自氮、氧和硫的杂原子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于抑制氧化-角鲨烯环化酶的杂环衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术也涉及能抑制胆甾醇的生物合成并因此降低血浆胆甾醇水平的杂环衍生物。本专利技术还涉及该杂环衍生物在诸如血胆甾醇过多和动脉粥样硬化等疾病和医学病症中的用法。有证据说明，高血清胆甾醇浓度是冠心病和有关疾病如动脉粥样硬化和缺血性心脏病的重要危险因素。因此对寻找降低血浆胆甾醇浓度的方法产生了浓厚的兴趣。尽管通过饮食法可获得胆甾醇的降低，但通过控制胆甾醇的饮食摄入只能达到适度的降低。因此，需要通过治疗来降低胆甾醇浓度。据报道几种不同类型的化合物具有降低血浆胆甾醇浓度的效果。例如，羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶对于胆固醇的生成是必不可少的，据报道该酶的抑制剂能降低血清胆甾醇浓度。在羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂中这类化合物的实例称为洛伐他汀(Lovastatin)公布于美国专利4,231,938。已报道的降血清胆甾醇的其它试剂包括通过与肠道系统中胆酸络合而起作用并因此称作“胆酸螯合剂”的那些物质。据认为许多这类试剂通过螯合肠道内的胆酸发挥作用。这就导致循环在肠肝系统中胆酸浓度的降低和促进了在肝脏中由胆甾醇合成来补充胆酸，结果造成肝的低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇受体的增量调节和循环血中胆甾醇浓度的降低。胆甾醇的生物合成是一复杂的过程，据认为有三个主要阶段，即1)醋酸向甲羟戊酸的转化，2)甲羟戊酸向角鲨烯转化和3)角鲨烯向胆甾醇的转化。在最后阶段中，角鲨烯先被转化为2，3-氧化-角鲨烯，然后转化成羊毛甾醇。随后经过许多酶促过程将羊毛甾醇转化为胆甾醇。在胆甾醇的生物合成过程中2，3-氧化-角鲨烯到羊毛甾醇的转化是关键的一步。该转化过程被氧化-角鲨烯环化酶催化。由此可见该酶的抑制减少了用来转为胆甾醇的羊毛甾醇的数量。因此，氧化-角鲨烯环化酶的抑制将阻断了胆甾醇的生物合成并通过低密度脂蛋白受体的增量调节作用引起血浆中胆甾醇浓度的降低。本专利技术基于发现某些杂环衍生物是氧化-角鲨烯环化酶的抑制剂，从而可用于治疗需要抑制氧化-角鲨烯环化酶的疾病和医学病症。按本专利技术，它提供了式I化合物(和本文中提到的其它化学式一起列在后面)，或其药学上适用的盐在制备用于治疗需要抑制氧化-角鲨烯环化酶的疾病或医学病症的药物中的应用，其中G选自CH和N；T1选自CH和N；R1是氢、氨基、卤素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；m是1或2；A选自直接键和(1-4C)亚烷基；T2选自CH和N；T3选自CH和N；其前提条件是T2和T3不都是CH；a和b独立地选自2和3；c和d独立地选自1和2；其中含有T1的杂环和含有T2的杂环可独立地任选由一个或多个选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-4C)烷基、卤素和(1-6C)烷氧羰基的取代基取代；X选自氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、碳酰基、碳酰氨基、N-二(1-6C)烷基碳酰氨基、亚磺酰氨基、亚甲基、(1-4C)烷基亚甲基和二-(1-6C)烷基亚甲基，且当T2是CH时，X也可选自氨基磺酰基和氧羰基；Q选自(5-7C)环烷基，含有多达4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分；苯基、萘基、苯基(1-4C)烷基和苯基(2-6C)烯基，而且其中最后三个基团任选带有苯基取代基；并且其中Q可以是无取代的或可带有一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)亚烷二氧基、(1-6C)烷氨基、二-〔(1-6C)烷基〕氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N〔(1-6C)烷基〕氨基甲酰基、(1-6C)烷酰氨基、(1-6C)烷氧碳酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基、四唑基和杂芳基，该杂芳基含有一个其中有选自氮、氧和硫的最多三个杂原子的5或6元单环。为方便起见，将本文中用罗马数字表示的化学式列于实施例后的单独一页中。本专利技术化合物是氧化-角鲨烯环化酶的抑制剂，因此它具有抑制胆甾醇生物合成的特性。所以，本专利技术也提供了式I化合物或其药学上适用的盐在制备抑制胆甾醇生物合成的药物中的应用。因此本专利技术化合物可用于需要抑制氧化-角鲨烯环化酶进行治疗的疾病或医学病症，例如，需要降低血浆中胆甾醇浓度的治疗。特别是，本专利技术化合物可用于治疗与动脉粥样硬化的血管变性有关的血胆甾醇过多和/或局部缺血疾病如动脉粥样硬化。作为胆甾醇生物合成的抑制剂，本专利技术化合物也可用于治疗真菌感染。因此，按本专利技术的另一特征，本专利技术提供了抑制需要该治疗的温血动物(如人)的氧化-角鲨烯环化酶的方法，该法包括给该动物有效量的式I化合物，或其药学上适用的盐。特别是，本专利技术提供了抑制胆甾醇生物合成的方法，更具体地说，提供了治疗血胆甾醇过多和动脉粥样化血管变性(如动脉粥样硬化)的方法。因此，本专利技术也提供了式I化合物或其药学上适用的盐在制备用于治疗需要降低血浆中胆甾醇浓度的疾病或医学病症(如血胆固醇过多和动脉粥样硬化)的药物中的应用。特别是，本专利技术化合物有可能用于抑制人胆固醇的生物合成并因此治疗上述的人的医学病症。本专利技术也提供了式I化合物或其药学上适用的盐，其中G、T1、A、T2、X和Q如上定义。应当理解，当式I化合物含有手性中心时，本专利技术化合物可以旋光形式或外消旋形式存在并被分离。本专利技术包括具有抑制氧化-角鲨烯环化酶的有利药理作用的任何旋光形式或外消旋形式的式I化合物。旋光形式的合成可按本领域中熟知的有机化学的标准技术来完成，例如，通过外消旋体的拆分，通过旋光性的起始原料的合成或通过不对称合成。理应理解，某些式I化合物可存在几何异构体。本专利技术包括具有抑制氧化-角鲨烯环化酶的有利药理作用的式I化合物的任何几何异构体。也理应理解，某些本专利技术化合物除了未溶剂化的形式之外，还可以存在溶剂合物，如水合物。理应理解，本专利技术包括具有抑制氧化-角鲨烯环化酶特性的所有溶剂合物形式。还应理解，通用术语如“烷基”包括直链和支链的两种基团如丁基和叔丁基。然而，使用专属的术语如“丁基”的情况下，它具体地代表直链或“正”丁基，如“叔丁基”之类的支链异构体 需要时将专门指出。可以在Q上存在的任选取代基的具体含义包括，例如，烷基(1-4C)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；环烷基环丙基、环丁基或环戊基；环烷基烷基(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环戊基甲基；烯基(2-4C)烯基，如烯丙基、丙-1-烯基、2-甲基-2-丙烯基或2-丁烯基；炔基(2-4C)炔基，如丙-2-炔基或丁-2-炔基；烷氧基(1-6C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基或3-甲基丁氧基；烷基氨基(1-4C)烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基；二-烷基氨基二-〔(1-4C)烷基〕氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基或二丙基氨基；烷基氨基甲酰基(1-4C)烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基或N-叔本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·R·布朗，E·S·E·斯托克斯，D·瓦特尔森，R·乌德，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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