通式Ⅰ的衍生物，它们的外消旋体、它们纯净的对映体或其各种比例的混合物，以及它们的治疗可接受的盐， ＊＊＊ Ⅰ 其中， Ｗ 表示氧或硫原子或基团＝ＮＲ↓［１２］，Ｒ↓［１２］是氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基或环烷基基团， Ｘ 表示结构式为Ｎ－Ｒ↓［７］或－ＣＲ↓［１３］＝ＣＲ↓［１４］－或－ＣＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］－ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］－的二价基团， Ｙ－－－Ｚ 表示结构式为ＣＲ↓［８］＝Ｃ、ＣＷ－ＣＲ↓［１９］的三价基团，Ｗ具有与上述相同的定义或是ＣＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］－ＣＲ↓［１９］， 或 Ｘ－Ｙ－－－Ｚ表示－ＣＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］－ＣＲ↓［２２］＝ＣＲ↓［２３］－ＣＲ↓［１９］或 －ＣＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］－ＣＷ－ＣＲ↓［２４］Ｒ↓［２５］－ＣＲ↓［１９］或 －ＣＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］－ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］－ＣＷ－ＣＲ↓［１９］ Ｗ具有与上述相同的定义， ｎ 表示１－４的整数，优选为２， Ｒ↓［１］－Ｒ↓［６］，Ｒ↓［１５］－Ｒ↓［２１］，Ｒ↓［２４］和Ｒ↓［２５］彼此独立地表示氢原子、羟基或低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、（低级）烷硫基、芳硫基、（低级）芳烷硫基、卤素或硝基或不饱和脂肪族的、低级链烯基、低级炔基、低级烷基、芳基或芳烷基链，它们均可被一个或多个羟基、一个或多个卤素视具体情况而定取代，低级全卤代烷基、氨基、（低级）烷基氨基、（低级）二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基、ＣＶ－Ｒ↓［１１］或ＱＣＶＲ↓［１１］形式的基团，其中Ｖ表示氧或硫原子或亚氨基＝Ｎ－Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１１］是Ｒ↓［１］定义中的一种， Ｑ 表示氧或硫原子，条件是Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２４］和Ｒ↓［２５］不能同时为羟基或氨基，或一个羟基和一个氨基、一个羟基和一个卤素、或一个羟基和一个烷氧基， Ｒ↓［７］ 是Ｒ↓［１］定义中的一种，所不同的是不能为羟基，但可以表示基团ＳＯＲ↓［２６］，Ｒ↓［２６］是烷基或低级卤代烷基，尤其是ＣＦ↓［３］， Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］彼此独立地表示Ｒ↓［１］定义中的一种，但当Ｙ－－－Ｚ表示ＣＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］－ＣＲ↓［１９］时，它们不能是氨基、（低级）烷基氨基、羟基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基， Ｒ↓［２２］和Ｒ↓［２３］彼此独立地表示Ｒ↓［１］定义中的一种，但当Ｘ－Ｙ－－－Ｚ是－ＣＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］－ＣＲ↓［２２…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的褪黑激素能激动剂衍生物，其制备方法及其用作药品的用途。褪黑激素，N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是由Lerner等分离出的一种松果体激素(美国化学会志，80，1958，2587)，许多研究均以其为主题，研究它的昼夜节律活性(对睡眠节律的活性)、对产生睾酮的影响、对下丘脑的活性以及在精神障碍中的活性。具体地，曾设想将褪黑激素及其类似物用于治疗抑郁症和精神障碍，特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂、精神病和癫痫，并且还用于治疗与旅行有关的睡眠障碍(“高速时滞反应”)、中枢神经系统的神经变性疾病如帕金森氏病或早老性痴呆，用于治疗癌症，或作为避孕剂或止痛剂。但是，在体内直接使用褪黑激素的结果并不十分令人满意，当口服给药时，肝脏的首过效应消除了90％以上的活性成分。已有多种褪黑激素类似物的记载，这些类似物表明了两种研究途径，一种涉及褪黑激素的取代基(WO-A-89/01474，US-A-5283343，US-A-5093352或WO-A-93/11761)，另一种则涉及芳环，即用萘基代替吲哚基(FR-A-2658818，FR-A-2689124)。本专利申请提出一个开发具有改善活性的褪黑激素类似物的新途径。因此，本专利技术涉及通式I的新衍生物，它们的外消旋体、它们纯净的对映体或其各种比例的混合物，以及它们的治疗可接受的盐， 其中，W 表示氧或硫原子或基团＝NR12，R12是氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基或环烷基基团，X 表示结构式为N-R7或-CR13＝CR14-或-CR15R16-CR17R18-的二价基团， 表示结构式为CR8＝C、CW-CR19的三价基团，W具有与上述相同的定义或是CR20R21-CR19， 表示-CR15R16-CR22＝CR23-CR19或-CR15R16-CW-CR24R25-CR19或-CR15R16-CR17R18-CW-CR19W具有与上述相同的定义，n 表示1-4的整数，优选为2，R1-R6，R15-R21，R24和R25彼此独立地表示氢原子、羟基或低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、(低级)烷硫基、芳硫基、(低级)芳烷硫基、卤素或硝基或不饱和脂肪族链、低级链烯基、低级炔基、低级烷基、芳基或芳烷基链，它们均可被一个或多个羟基、一个或多个卤素视具体情况而定取代，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基、CV-R11或QCVR11形式的基团，其中V表示氧或硫原子或亚氨基＝N-R12，R11是R1定义中的一种，Q表示氧或硫原子，条件是R15和R16、R17和R18、R20和R21、R24和R25不能同时为羟基或氨基，或一个羟基和一个氨基、一个羟基和一个卤素、或一个羟基和一个烷氧基，R7是R1定义中的一种，所不同的是不能为羟基，但可以表示基团SO2R26，R26是烷基或低级卤代烷基，尤其是CF3，R13和R14彼此独立地表示R1定义中的一种，但当 表示CR20R21-CR19时，它们不能是氨基、(低级)烷基氨基、羟基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基，R22和R23彼此独立地表示R1定义中的一种，但当 是-CR15R16-CR22＝CR23-CR19时，它们不能是羟基、氨基、(低级)烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基，R8是R1定义中的一种，此外还可以表示卤原子(氯、溴、碘或氟)，或基团Q-CV-R11，其中Q、V和R11如上所定义，或R5和R6一起形成结构式为-(CH2)m-CW-的环的一部分，m是2-3的整数，W如上所定义，条件是R1、R6、R7或R8、R20、R21、R23、R24和R25中至少有一个表示(低级)烷基羰基或(低级)烷基硫代羰基。本专利技术还涉及通式I的新衍生物，它们的外消旋体、它们纯净的对映体或其各种比例的混合物，以及它们的治疗可接受的盐， 其中，W 表示氧或硫原子，X 表示结构式为N-R7或-CH＝CH-的二价基团， 表示结构式为CR8＝C、CO-CH或CS-CH的二价基团，n 表示1-4的整数，优选为2，R1、R2、R3和R4彼此独立地表示氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，R5表示氢原子或低级烷基、芳基或低级芳烷基，它们均可被一个或多个卤素视具体情况而定取代，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基或(低级)二烷基氨基或低级烷氧基，R6、R7和R8彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳烷基或CV-R11形式的基团，其中V表示氧或硫原子，R11是氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基或环烷基、被一个或多个卤素取代的烷基，如果V是氧原子，R11还可以表示低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基氨基，或R8也可以表示卤原子(氯、溴、碘或氟)、基团Q-CV-R11，其中Q表示氧或硫原子，V和R11如上所定义，或R5和R6一起形成结构式为-(CH2)m-CW-的环的一部分，m是2-3的整数，W如上所定义，条件是R6、R7或R8中至少有一个表示(低级)烷基羰基或(低级)烷基硫代羰基。低级烷基、烷氧基或全卤代烷基通常应理解为是指其烷基部分含有1-6个碳原子的基团。它们优选为直链或支链C1-C4烷基部分，更具体地讲是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。术语环烷基指视具体情况而定取代的C3-C6环。术语芳基通常指芳基和杂芳基，特别是选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或萘基的芳基。该芳基还可被一个或多个取代基取代，所述取代基尤其是选自以上所定义的低级烷基、低级烷氧基或卤素。术语低级芳烷基应理解为是指以上所定义的低级烷基和芳基的组合形式。优选视具体情况而定取代的苄基。卤素优选选自氟、氯、溴或碘原子。全卤代基团优选为全氟代基团。当本专利技术的衍生物含有至少一个R或S构型的不对称碳原子时，本专利技术还涉及通式I的衍生物的外消旋体，它们的纯净对映体或其各种比例的混合物。本专利技术衍生物的治疗可接受的盐是本领域常用的有机或无机盐，特别是盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐，以及溶剂化物如通式I化合物的水合物或半水合物。本专利技术特别涉及其中W表示氧原子并且n＝2的通式I的衍生物。优选在取代基R2或R3中至少有一个不是氢原子并优选表示羟基或低级烷氧基，特别是甲氧基。R1、R4和R6优选表示氢原子。在优选的本专利技术衍生物中，R5有利地为低级烷基，优选甲基、乙基、正丙基或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，更优选全氟乙基。有利地X表示二价基团N-R7并且R7表示(低级)烷基羰基。同样， 优选为结构式CR8＝C的二价基团并且R8表示氢原子或(低级)烷基羰基。当R5和R6一起形成结构式为-(CH2)m-CW-的环的一部分时，羰基或硫代羰基-CW-直接与氮相连，并且该部分的基团(CH2)n与基团-CW-R5的羰基或硫代羰基相连。本专利技术还涉及以上所定义的通式I衍生物的制备方法。本专利技术的衍生物可以通过将相应的通式II的胺 X、Y、Z、n、R1-R4和R6如上所定义，根据制备酰胺的常规技术与适宜的酰化剂反应，从而用相应的卤化物或酸酐、或如肽合成中所采用的，视具体情况而定地用偶联剂活化相应的酸而引入基团-CW-R5，W表示氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·B·福逖尔兰，M·福逖尔兰，J·C·扎克奎希，M·P·约安尼塔德，B·维奥里尤，O·卡拉姆，
申请(专利权)人：西玛夫公司，贝赞依斯柯维斯柯实验室公司，
类型：发明
国别省市：
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