肠胃外给药的对乙酰氨基酚制造技术

本发明专利技术涉及一种含水药物组合物，优选输注液，用于肠胃外给药，其含有对乙酰氨基酚并且具有最高为200μS?cm-1的导电性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠胃外给药的对乙酰氨基酚本专利技术涉及活性物质对乙酰氨基酚(醋氨酚)的药物制剂，其适于肠胃外给药，特别是输液。对乙酰氨基酚是一种具有优异相容性的、使用极其广泛的活性物质(参见G. G. Gr aham et al. ,Drug Safety，2005，28 ( ，227-40)。对乙酰氨基酚是以多种药物剂型商购可得的，特别是作为口服给药的剂型。在某些情况下，例如在强化药物治疗的范畴内或出于某些原因不能口服给药时，对乙酰氨基酚的肠胃外给药是值得期待的。药典将非经肠药剂理解为意在用于注射、输液或植入的无菌制剂。原则上，必须特别小心地制备非经肠制剂，以便保证无刺激性和避免微生物的和颗粒状的杂质。作为辅料首先考虑用于改善溶解性的所有物质、用于等渗的物质、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、乳化剂和用于延长效用的辅料。含水非经肠药剂对血液或组织液必须是等渗或近似等渗的。否则，在较强的低渗或高渗异常的情况下，损害红细胞或刺激组织。在静脉内给予较强的低渗溶液时出现溶血， 在给予较大量高渗溶液时出现质壁分离。含水非经肠药剂的pH值也具有重要作用。血清具有四个缓冲体系碳酸/碳酸氢盐、血浆蛋白、初级/次级磷酸盐和血红蛋白/氧合血红蛋白。血液的PH值位于7. 30-7. 45 之间。出于稳定性原因，将输注液的PH值调节到生理pH范围(体液平衡)通常是不可能的。因此，仅能尽可能调节到生理PH范围(Euhydrie)。输注液的容许范围通常在pH 3.0 至10. 5之间。视实际pH值与生理pH范围的偏差而定，足够缓慢的输液则是必需的，以便允许血液的缓冲体系平衡到生理PH范围。输注液的缓冲，例如用醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂具有叠加血液的天然PH-稳定化的缺陷。为了维持血液的天然pH稳定化，输注药物因此应尽可能不进行缓冲。与之相反，用强酸或碱(例如HCl或NaOH)调节pH值结果不产生缓冲剂作用， 并由此较少受到质疑。对乙酰氨基酚的输注液在现有技术中是已知的。在联邦德国，对乙酰氨基酚的输注液在Perfalgan 的商标名下销售。当由于需要紧急治疗疼痛或发热、静脉内给药在临床上是合理的情况下，或者当使用其他方法是不可能的情况下，该输注液被指示用于短期治疗中度剧痛，特别是在术后，以及用于短期治疗发热。使用方法是输液15分钟。除了对乙酰氨基酚外，输注液含有作为其他组分的半胱氨酸盐酸盐-一水合物、磷酸一氢钠-二水合物、盐酸、甘露醇、氢氧化钠和注射用水。标明钠含量为0. (Mmg/ml。标明保存期限为2年，其中，贮存应在不超过30°C以及不在冰箱中进行。EP-A 916347公开了基于有机溶剂，特别是乙醇和苄醇的缓冲的对乙酰氨基酚注射剂。使用螯合剂和抗氧化剂作为稳定剂。US-A 2005/0203175公开了缓冲的与利多卡因HCl组合的对乙酰氨基酚肠胃外给药的组合物，其尤其含有有机溶剂、螯合剂和抗氧化剂。WO 02/072080涉及缓冲的对乙酰氨基酚和抗氧化剂的水溶液，该抗氧化剂选自下组抗坏血酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和其他含SH基的稳定剂。该溶液用NaCl等渗。US 6, 028, 222公开了缓冲的对乙酰氨基酚水溶液，其含有自由基捕获剂 (Radikalfanger )或自由基拮抗剂。WO 03/033026涉及对乙酰氨基酚的水溶液，其含有丙二醇和柠檬酸盐缓冲剂，并通过特定的加热处理获得。EP-A 1889607公开了缓冲的对乙酰氨基酚的水溶液，其含有葡萄糖、果糖或葡糖酸盐和甲醛-次硫酸盐、亚硫酸钠或连二亚硫酸钠。EP-A 1752139涉及对乙酰氨基酚和抗氧化剂的水溶液，该抗氧化剂选自下组抗坏血酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和其他含SH基的稳定剂。该溶液用NaCl等渗并且具有小于 lmg/1的氧含量。US 6，992，218和FR-A 2809619涉及氧含量小于2ppm的缓冲的对乙酰氨基酚水溶液的制备方法。US 2006/0084703公开了对乙酰氨基酚的含水制剂，其含有缓冲剂、等渗剂和对乙酰氨基酚二聚体。US 2006/(^92214涉及组合物，其含有纳米颗粒形式的对乙酰氨基酚。根据摘要，KR 930011994公开了尤其用于对乙酰氨基酚的肠胃外给药的组合物， 在该组合物中，活性物质溶解在聚乙二醇和丙二醇中。该组合物适于制成片剂、胶囊剂、糖浆、栓剂和针剂。但不能从摘要中获得有关含水组合物的信息，特别地也没有输注液。WO 00/07588涉及基本上无水的对乙酰氨基酚组合物，其含有聚乙二醇和乙醇，并且在使用前用水稀释成可注射的溶液。US 2005/203175公开了对乙酰氨基酚组合物，其含有螯合剂、抗氧化剂和缓冲剂。WO 01/08662涉及经鼻给药的基本上无水的对乙酰氨基酚组合物。WO 2008/007150公开了口腔给药的对乙酰氨基酚纳米分散体。但是，由现有技术已知的对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物从每个方面都不令人满意。对乙酰氨基酚溶解性相对较差并易于氧化，为此常规采用相应措施，以便确保组合物足够的贮存稳定性。因此，通常将对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物进行缓冲，以便通过缓冲剂对血液的天然缓冲剂作用进行叠加和任选地使得只是相对缓慢的输液成为可能。在磷酸盐缓冲剂的情况下，特别地用二价金属离子(Ca2+，Mg2+)可以形成不溶的复合物。这不仅对患有相应缺乏症的病人产生负面作用，而且也使含有相应的电解质溶液(其可被指示用于某些情况)的共同输液变得复杂。此外，许多已知的药物组合物含有相对高的电解质浓度，特别是钠离子，其可导致水从细胞中向间质的渗透性转移。此外，对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物通常含有多种不同的组分，这尤其从经济的观点是有害的。由于对非经肠制剂的特殊需求，必须遵守特别的纯度标准并定期分析监测。因此，已知的对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物通常含有某些抗氧化剂，其可以导致不相容性和副作用。如果放弃这些抗氧化剂，则这通常导致较差的贮存稳定性。提供无水的对乙酰氨基酚肠胃外给药的其它药物组合物，特别是以醇溶液形式， 其必须在给药前直接稀释，例如用水。这些组合物因此不是即用的那种，而是在可以使用前还需要特殊的、相对繁琐的备用措施。由此产生的醇水组合物不仅因为醇含量而具有众多4缺陷，并不适于例如输液。而且备用措施如稀释总是带来危险，导致污染，这在无菌条件下是危险的。本专利技术目的在于，提供对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物，其相对于现有技术的组合物具有优点。该目的通过权利要求的主题得以实现。令人惊奇地发现，当维持低电解质浓度时，对乙酰氨基酚可以抵抗氧化降解而保持稳定。添加电解质导致失去稳定性。如果将导电性视为电解质含量的量度，则随着导电性升高，贮存稳定性随之降低。 由此可能的是，提供对乙酰氨基酚肠胃外给药的组合物，特别是输注液，其具有足够的最少内含物，但仍具有足够的稳定性。如果添加作为内含物的全部非离子型或对外是电中性的两性离子型化合物，则其实际上不升高组合物的导电性，由此得以保持组合物的高的贮存稳定性，并且任选地，视内含物的种类而定，可以进一步改善贮存稳定性。本专利技术涉及用于肠胃外给药的含水药物组合物，优选以输注液的形式存在，其含有对乙酰氨基酚并且具有的导电性最高为200 μ S cnT1。本专利技术的组合物，优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·达斯伯格，G·阿奇雷特尼尔，C·艾扣尔泽，
申请(专利权)人：弗雷泽纽斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：