新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物,其制备方法及其作为药物产品的用途技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及一种具有通式Ⅰ的螺旋［３Ｈ－吲哚－３（２Ｈ），３′－吡咯烷］衍生物，其定义如说明书中所述。本发明专利技术还涉及其制备方法及其医疗用途，特别是用于治疗于褪黑激素活性失调有关的疾病，和涉及由它们组成的药物和化妆品组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其制备方法及其作为药物产品的用途本专利技术涉及新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其制备方法及其作为药物产品的用途。褪黑激素，N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是一种松果腺激素，它是由Lerner等人(J.Am.Chem.Soc.，80，1958，2587)分离的，由于它在睡眠节奏中的24小时活性，其对睾酮的产生的影响，其在下丘脑上的活性以及在精神病中的活性，该物质一直是许多研究的主题。因此，人们一直希望采用褪黑激素及其类似物来治疗抑郁症和精神病，特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、精神病和癫痫，还可以用来治疗与旅行有关的睡眠疾病(“迈出迟滞”)，中枢神经系统的神经变性疾病，如帕金森病或阿尔默病，用于治疗癌症或者作为避孕药的替代物或作为止痛药的替代物。但是，在体内直接采用褪黑激素已经证实不是令人很满意(如果通过肝的第一通道占该活性物质的90％以上)。已经公开了多种褪黑激素类似物，表明了两种研究途径，它们要么涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472，US-A-5283343，US-A-5093352或WO-A-93/11761)，要么涉及通过用萘基取代吲哚基而得到的芳香环(FR-A-2658818，FR-A-2689124)。本专利技术提出了一种新的开发具有改进的活性的褪黑激素类似物的途径。因此本专利技术涉及一种新的具有通式I的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其纯对映体或其以任意比例的混合物，以及其治疗可接受的盐-->其中代表选自下列基团中的一种二价基团-NR5-CR6R7-    (Ia)或或-N＝CR14-      (Ic)Z代表通式为-(CH2)n-的亚烷基，其中n＝1或2，优选地为1，R1、R2、R3和R4各种独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，R5代表氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基或全卤代(低级)烷基羰基，R6和R7各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧基、全卤代(低级)烷基羰基氧基或卤素R8和R9各自独立地代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，R10代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，各自任选地可以被一个或多个卤素取代，全卤代(低级)烷基，氨基，(低级)烷基氨基或(低级)二烷基氨基，或低级烷氧基，R11代表氧原子，硫原子或N-R15基团，R12代表氢原子或低级烷基，R13代表氧原子，硫原子，N-R16基团，或取代的或未取代的亚甲基，R14代表氢原子或低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫代基，芳基或低级芳烷基，-->R15和R16各自独立地代表氢原子或低级烷基，对于R1-R2，R2-R3和R3-R4可以形成另一种环的一部分，这些环可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一种杂原子，对于R9和R10可以一起形成一种亚烷基基团，优选地为亚甲基基团，任选地它可以是取代的。术语低级烷基、低级烷氧基和全卤代(低级)烷基一般是指烷基包括1-6个碳原子的基团。这些基团优选地为线性或支链C1-C4烷基，更优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语芳基一般是指芳香族和杂环芳香族基团，特别是选自苯、噻吩、呋喃、吡啶和萘基团的芳基。该芳基基团还可以被一种或多种取代基取代，这些取代基特别是选自卤素、如上所定义的低级烷氧基和低级烷基。术语低级芳烷基是指如上所定义的低级烷基和芳基的结合。优选地为苄基，任选地它可以是取代的。卤素基团优选地选自氟、氯、溴和碘原子。全卤代基团优选地为全氟基团。当R1-R2，R2-R3和R3-R4形成另一种环(可以是芳香环，代有或没有杂原子)的一部分时，优选地，它可以是另一种任选地被取代的苯环，或任选地被取代的吡啶环。当R1-R2，R2-R3和R3-R4形成另一种非芳香环时，它们优选地一起形成通式为-O-(CH2)m-、任选地被取代的二价基团，m＝2或3，或者通式为-O-(CH2)p-O-的、任选地被取代的二价基团，p＝1或2。本专利技术的衍生物含有至少一个R或S构形的不对称碳，该碳位于螺旋环的位置3上，在任何情况下它均与四个分开的取代基相连。因此，本专利技术涉及通式I的衍生物的外消旋混合物及其纯对应体，或其以任意比例的混合物。本专利技术的衍生物的治疗可接受的盐是本领域常用的有机或无机盐，特-->别是盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐和柠檬酸盐，以及溶剂化合物，如通式I的化合物的水合物或半水合物。更一步地说，本专利技术涉及其中n＝1的通式I的衍生物。R11优选地代表氧原子，R8和R9优选地代表氢原子。比较有利的是，取代基R2和R3中的至少一个不是氢原子并且优选地代表羟基或低级烷氧基，特别是甲氧基。优选地，R1、R4和R6代表氢原子。在本专利技术的优选的衍生物中，R12代表氢原子，R10有利地为低级烷基，优选地为甲基、乙基、正丙基或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，优选地为全氟乙基基团。本专利技术还涉及制备如上所说通式I的衍生物的方法。通过将通式Ic的相应的衍生物根据常规技术，例如用金属氢化物还原从而产生其中R5代表氢原子的通式Ia的衍生物，可以获得其中-X＝Y-代表通式Ia的二价基团的通式I的衍生物，然后根据常规的方法与一种胺浓缩而将其转化，如果合适的话，由此可以将非氢原子的取代基R5引入其中。在R11代表氧原子、R10代表全卤代(低级)烷基(-R20)基团、R5代表全卤代(低级)烷基羰基(-CO-R20)基团、R6代表氢原子和R7代表全卤代(低级)烷基羰基氧基(-O-CO-R20)基团的特殊情况下，通过将通式IIa的化合物与过量的通式III的酐起反应可以直接制得通式Ia的衍生物式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上面所定义并且R17代表氢原子，R20-CO-O-CO-R20    III-->式中R20代表全卤代(低级烷基残基)。通过将如上面所定义并且其中R17代表溴原子的通式IIa的衍生物与过量的如上所定义的通式III的酐起反应，可以获得其中代表通式Ib的二价基团、R11代表氧原子并且R10代表全卤代(低级)烷基(-R20)基团的通式I的衍生物。由此可以获得通式I’b的衍生物式中R10代表全卤代(低级)烷基基团。为了获得其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的相应的衍生物，可以通过将在上面得到的通式I’b的衍生物与一种碱，优选地为碳酸钾，在一种合适的溶剂，如甲醇或甲醇/水混合物中进行反应而使该螺旋吲哚胺“脱去保护”。由此可以获得通式IVa的中间体式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定义，随后将其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的基团R10-CO-与游离胺根据常规的用于制备酰胺的技术，特别是任选地用一种偶合剂，如用于肽合成中的那些偶合剂进行酸活化的技术进行缩合反应，或者与通式R10--->CO-O-CO-R10的相应的酐起反应。通过将通式Hb的衍生物与过量的上面所说的通式IIb的酐起反应，可以获得其中代表通式Ic的二价基团、R11代表氧原子和R10代表全卤代(低级)烷基(-R20)的通式I的衍生物式中R1、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的螺旋［吲哚吡咯烷］衍生物，其外消旋混合物，其纯对映体或其以任意比例的混合物，以及其治疗可接受的盐＊＊＊ Ⅰ其中－Ｘ＊Ｙ－代表选自下列基团中的一种二价基团－ＮＲ５－ＣＲ６Ｒ７－ （Ⅰａ）或＊＊＊ （Ⅰｂ） 或－Ｎ＝ＣＲ１４－ （Ⅰｃ）Ｚ代表通式为－（ＣＨ２）↓［ｎ］－的亚烷基，其中ｎ＝１或２，优选地为１，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各种独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，Ｒ５代表氢原子或 低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、（低级）烷基羰基或全卤代（低级）烷基羰基，Ｒ６和Ｒ７各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、（低级）烷基羰基、全卤代（低级）烷基羰基、（低级）烷基羰基氧基、全卤代（低级）烷基 羰基氧基或卤素，Ｒ８和Ｒ９各自独立地代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，Ｒ１０代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，各自任选地可以被一个或多个卤素取代，全卤代（低级）烷基，氨基，（低级）烷基氨基或（低级）二烷基氨基，或低级烷氧 基，Ｒ１１代表氧原子，硫原子或Ｎ－Ｒ１５基团，Ｒ１２代表氢原子或低级烷基，Ｒ１３代表氧原子，硫原子，Ｎ－Ｒ１６基团，或取代的或未取代的亚甲基，Ｒ１４代表氢原子或低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫代基，芳基或低级芳烷基，Ｒ１ ５和Ｒ１６各自独立地代表氢原子或低级烷基，对于Ｒ１－Ｒ２，Ｒ２－Ｒ３和Ｒ３－Ｒ４可以形成另一种环的一部分，这些环可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一种杂原子，对于Ｒ９和Ｒ１０可以一起形成一种亚烷基基团，优选地为亚甲基基团，任选地它可以是取代的。...

【技术特征摘要】
FR 1994-4-7 94/04102;FR 1994-9-2 94/105581.具有通式I的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其纯对映体或其以任意比例的混合物，以及其治疗可接受的盐其中代表选自下列基团中的一种二价基团-NR5-CR6R7-    (Ia)或或-N＝CR14-      (Ic)Z代表通式为-(CH2)n-的亚烷基，其中n＝1或2，优选地为1，R1、R2、R3和R4各种独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，R5代表氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基或全卤代(低级)烷基羰基，R6和R7各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧基、全卤代(低级)烷基羰基氧基或卤素，R8和R9各自独立地代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，R10代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，各自任选地可以被一个或多个卤素取代，全卤代(低级)烷基，氨基，(低级)烷基氨基或(低级)二烷基氨基，或低级烷氧基，R11代表氧原子，硫原子或N-R15基团，R12代表氢原子或低级烷基，R13代表氧原子，硫原子，N-R16基团，或取代的或未取代的亚甲基，R14代表氢原子或低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫代基，芳基或低级芳烷基，R15和R16各自独立地代表氢原子或低级烷基，对于R1-R2，R2-R3和R3-R4可以形成另一种环的一部分，这些环可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一种杂原子，对于R9和R10可以一起形成一种亚烷基基团，优选地为亚甲基基团，任选地它可以是取代的。2.根据权利要求1的衍生物，其特征在于R11代表一个氧原子并且R8和R9代表一个氢原子。3.根据权利要求1或2的衍生物，其特征在于至少取代基R2和R3中的一种不是氢原子，并且优选地代表羟基或低级烷氧基，特别是甲氧基。4.根据权利要求1-3中一个的衍生物，其特征在于R1和R4代表氢原子。5.根据权利要求1-4中一个的衍生物，其特征在于R12代表氢原子，并且R10较好地为一种低级烷基，优选地为甲基或乙基，或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，优选地为全氟乙基。6.根据权利要求1的衍生物，选自下列化合物：5-甲氧基-1，1’-N，N’-二(全氟乙基羰基)-2-全氟乙基羰基氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]5-甲氧基-1，1’-N，N’-二(全氟甲基羰基)-2-全氟甲基羰基氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-1-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-丙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-6-溴-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基--6-溴-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]1-N-甲基-2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]1-N-甲基-2-氧-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-1’-N’-全氟甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB福尔蒂兰，M福尔蒂兰，JC雅克西，MP乔安尼涛德，B维勒奥，O克拉姆，
申请(专利权)人：西玛夫公司，贝赞依斯柯维斯柯实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]