N-芳基二氮杂螺环化合物及其制备方法和制备药物的用途技术

本发明专利技术公开了化合物、含有化合物的药物组合物及化合物的制备方法和用途。所述化合物是Ｎ－芳基二氮杂螺环化合物、Ｎ－杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或这些化合物的前药或代谢物。所述芳基可以是５－或６－元杂环（杂芳基）。所述化合物和组合物可以用于治疗和／或预防许多病症或障碍，特别是那些以烟碱性胆碱能神经传递机能障碍为特征的障碍，包括涉及神经递质释放（如，多巴胺释放）的神经调节的障碍。另一个能够治疗和／或预防的障碍实例是以正常神经递质释放的改变为特征的ＣＮＳ障碍。所述化合物和组合物还能够用于减轻疼痛。所述化合物能够：（ｉ）改变患者脑中烟碱性胆碱能受体数目，（ｉｉ）表现出神经保护效应，和（ｉｉｉ）当以有效量使用时，不产生明显的不良副作用（例如，诸如血压和心率的显著升高、对胃肠道的明显副作用以及对骨骼肌的显著作用的副作用）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物，其含有能作用于烟碱性胆碱能受体的化合物，例如，作为特异性烟碱性受体亚型调节剂。本专利技术还涉及治疗各种病症和障碍，特别是与中枢和自主神经系统机能障碍有关的病症和障碍的方法。
技术介绍
烟碱具有各种各样的药理学作用(Pullan等人，N.Engt.J.Med.330811-815(1994))，其中一些药理学作用应归因于神经递质释放(参见，例如，Sjak-shie等人，Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护效应)。例如，在施用烟碱时，神经元释放乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸(Rowell等人，J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等人，J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等人，Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)；Hall等人，Biochem.Pharmacol.211829(1972)；Hery等人，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977)和Toth等人，Neurochem Res.17265(1992))。证实性报道和其它最近的研究表明，施用烟碱调节中枢神经系统(CNS)中的谷氨酸、一氧化氮、GABA、takykinins、细胞因子和肽(评述见Brioni等人，Adv.Pharmacol.37153(1997))。此外，据报道，烟碱对用于治疗某些障碍的一些药物组合物的药理学行为具有加强作用。参见，例如，Sanberg等人，Pharmacol.Biochem.& Behavior 46303(1993)；Harsing等人，J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。还提出了烟碱的其它各种有益的药理学作用。参见，例如，Decina等人，Biol.Psychiatry28502(1990)；Wagner etal.，Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等人，Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等人，Life Sci.54(3)193(1994)；Tripathi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.22191(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536(1994)。除烟碱本身而外，还提出了许多可用于治疗各种病症和障碍的烟碱化合物。参见，例如，Williams等人，Drug News Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等人，CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等人，Neuroscience(1997)J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 911447(1999)；Lavand”homme and Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等人，J.Med.ChemChem.40(28)4169(1997)；Bannon等人，Science 27977(1998)；WO 94/08992，WO96/31475，WO 96/40682和Bencherif等人的US 5,583,140，Dull等人的US 5,597,919，Smith等人的US5,604,231以及Cosford等人的US 5,852,041。据报道，烟碱和许多烟碱化合物可用于治疗各种CNS障碍。参见，例如，Kikuchi等人的US 5,1871,166，Cignarella 的US5,672,601，WO99/21834和WO 97/40049，英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请297,858。CNS障碍一类神经病学障碍。它们可以被药物诱发，也可以归因于遗传诱因、感染或创伤，或可以由未知的病原引起。CNS障碍包括神经精神病、神经病和精神病，并包括神经变性疾病、行为异常、认知障碍和认知情感性精神病。有一些CNS障碍的临床表现已被归因于CNS机能障碍(即，由于神经递质释放水平不适当、神经递质受体性能不适当和/或神经递质与神经递质受体之间的相互作用不适当而导致的障碍)。一些CNS障碍可归因于缺乏胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺。较常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、微梗死性痴呆、AIDS-相关性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、匹克病、包括帕金森病在内的帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为障碍和图雷特氏综合征。一些烟碱化合物的缺点在于它们通过例如刺激肌肉和神经节受体而伴随产生各种各样的不良副作用。因此，希望提供预防和/或治疗各种病症或障碍(例如，CNS障碍)，包括减轻这些障碍的症状的化合物、组合物以及方法，其中，所述化合物表现出具有有益效果的烟碱药理学例如，在调节CNS功能上，但不产生明显有关的副作用。还非常期望提供化合物、组合物和方法，其能够影响CNS功能但不会明显作用于那些可能诱导不良副作用(例如，在心血管和骨骼肌肉部位的显著活性)的受体亚型。本专利技术提供了这类化合物、组合物和方法。专利技术概述本专利技术公开了化合物、含有化合物的药物组合物及其制备方法和用途。所述化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或这些化合物的前药或代谢物。所述芳基可以是5-或6-元杂环(杂芳基)。N-芳基二氮杂螺环化合物的实例包括7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物的实例包括1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。所述化合物和组合物可以用于治疗和/或预防许多病症或障碍，特别是那些以烟碱性胆碱能神经传递机能障碍为特征的障碍，包括涉及神经递质释放(如，多巴胺释放)的神经调节的障碍。另一个能够治疗和/或预防的障碍实例是以正常神经递质释放的改变为特征的CNS障碍。本专利技术化合物和组合物还能够用于减轻疼痛。本专利技术的方法包括给患者施用有效量的N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或这些化合物的前药或代谢物，以减轻特定的障碍。本专利技术的药物组合物含有本专利技术描述的有效量化合物。当以有效量使用时，化合物能够与受治疗者的有关烟碱性受体部位相互作用，并充当治疗剂来预防和/或治疗各种病症和障碍，特别是那些以正常神经本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物和其可药用盐：＊＊＊其中Ｑ↑［Ⅰ］是（ＣＺ↓［２］）↓［ｕ］、Ｑ↑［Ⅱ］是（ＣＺ↓［２］）↓［ｖ］、Ｑ↑［Ⅲ］是（ＣＺ↓［２］）↓［ｗ］和Ｑ↑［Ⅳ］是（ＣＺ↓［２］）↓［ｘ］，ｕ、ｖ、ｗ和ｘ各自是０、 １、２、３或４，优选０、１、２或３，Ｒ是氢、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，Ｚ各自选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；　 　Ｃｙ是下式所示的６元环：＊＊＊其中Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ″′和Ｘ″″各自表示氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中，Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ″′和Ｘ″″中不超过三个是氮或与氧键合的氮，或Ｃｙ是下式所示５－元杂芳环： ＊＊＊其中Ｙ和Ｙ″各自为氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，并且Ｙ′和Ｙ″′是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳 基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、－ＯＲ′、－ＮＲ′Ｒ″、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ↓［２］Ｒ′、－ＳＲ′、－Ｎ↓［３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、－ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｒ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｒ］ＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、－Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｒ］ＮＲ″ＳＯ↓［２］Ｒ′、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、－ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、－ＳＯ↓［２］Ｒ′、－ＳＯ↓［２］ＮＲ′Ｒ″和－ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″各自是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳烷基，并且ｒ是１－６的整数，或者，Ｒ′和Ｒ″可以合并形成环状官能团，其中，用于烷基、芳 基、环烷基等的术语“取代的”是指上文描述的从卤素至－ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ″的取代基，和其中虚线表示键（Ｙ和Ｙ′之间以及Ｙ′和Ｙ″之间）可以是单键或双键，前提条件是，当Ｙ和Ｙ′之间的键是单键时，Ｙ′和Ｙ″之间的键必须是双键，反之亦然， 在Ｙ或Ｙ″是氧或硫的情况下，Ｙ和Ｙ″中只有一个为氧或硫，并且，Ｙ、Ｙ′、Ｙ″和Ｙ″′中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的...

【技术特征摘要】
US 2002-7-5 60/394,3371.具有下式的化合物和其可药用盐式1 其中QI是(CZ2)u、QII是(CZ2)v、QIII是(CZ2)w和QIv是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，Z各自选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Cy是下式所示的6元环 其中X、X′、X″、X和X″″各自表示氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中，X、X′、X″、X和X″″中不超过三个是氮或与氧键合的氮，或Cy是下式所示5-元杂芳环 其中Y和Y″各自为氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，并且Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳烷基，并且r是1-6的整数，或者，R′和R″可以合并形成环状官能团，其中，用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”是指上文描述的从卤素至-NR′SO2R″的取代基，和其中虚线表示键(Y和Y′之间以及Y′和Y″之间)可以是单键或双键，前提条件是，当Y和Y′之间的键是单键时，Y′和Y″之间的键必须是双键，反之亦然，在Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个为氧或硫，并且，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。2.根据权利要求1的化合物，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。3.根据权利要求1的化合物，其中X、X′、X″、X和X″″中不超过一个表示与氧键合的氮。4.根据权利要求1的化合物，其中X是氮或与氧键合的氮。5.根据权利要求1的化合物，其中X′和X都是氮。6.根据权利要求1的化合物，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。7.根据权利要求6的化合物，其中X、X″和X″″上的所述取代基是氢。8.根据权利要求1的化合物，其中X是与取代基键合的碳，并且X和X′都是氮，或者，X′是与取代基键合的碳，并且X和X都是氮。9.根据权利要求1的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中不超过三个表示氧、硫、氮或与取代基键合的氮。10.根据权利要求1的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中的1至3个为氮。11.含有权利要求1的化合物的药物组合物。12.与烟碱性受体介导的神经递质释放有关的CNS障碍的治疗或预防方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。13.根据权利要求12的方法，其中CNS障碍选自早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、雷维小体痴呆、HIV-痴呆、多大脑梗死、包括帕金森病在内的帕金森氏综合征、匹克病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力涣散症、焦虑、抑郁、轻微认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。14.根据权利要求12的方法，其中所述化合物以治疗或预防CNS障碍但不导致与肌肉或神经节受体刺激有关的明显副作用的有效剂量给药。15.一种止痛、减轻炎症、治疗溃疡性结膜炎、炎性和自身免疫疾病、治疗神经变性疾病和/或治疗惊厥的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。16.治疗细菌、真菌和/或病毒感染和/或由所述感染引起的毒素作用的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。17.治疗炎性肠病、囊炎、急性胆管炎、口疮性口腔炎、关节炎、神经变性疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、感染继发性恶病质、遗传病和障碍和/或自身免疫障碍的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。18.抑制细胞因子释放的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。19.治疗溃疡性结膜炎的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。20.一种止痛方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。21.具有下式的化合物和其可药用盐， 式2其中，QI是(CZ2)u、QII是(CZ2)v、QIII是(CZ2)w、QIv是(CZ2)x、QV是(CZ2)y和QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，并且，选择u、v、w、x、y和z值，使得桥连二氮杂螺环含有8、9、10、11、12或13个环原子，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，Z各自选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Cy是下式所示的6元环 其中X、X′、X″、X和X″″各自表示氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中，X、X′、X″、X和X″″中不超过三个是氮或与氧键合的氮，或者，Cy表示下式所示的5-元杂芳环 其中，Y和Y″各自为氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，并且Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳烷基，并且r是1-6的整数，或者，R′和R″可以合并形成环状官能团，其中，用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”是指上文描述的从卤素至-NR′SO2R″的取代基，和其中虚线表示键(Y和Y′之间以及Y′和Y″之间)可以是单键或双键，前提条件是，当Y和Y′之间的键是单键时，Y′和Y″之间的键必须是双键，反之亦然，在Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个为氧或硫，并且，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。22.根据权利要求2 1的化合物，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。23.根据权利要求2 1的化合物，其中X、X′、X″、X和X″″中不超过一个表示与氧键合的氮。24.根据权利要求21的化合物，其中X是氮或与氧键合的氮。25.根据权利要求21的化合物，其中X′和X都是氮。26.根据权利要求21的化合物，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。27.根据权利要求26的化合物，其中X、X″和X″″上的所述取代基是氢。28.根据权利要求21的化合物，其中X是与取代基键合的碳，并且X和X′都是氮，或者，X′是与取代基键合的碳，并且X和X都是氮。29.根据权利要求21的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中不超过三个表示氧、硫、氮或与取代基键合的氮。30.根据权利要求21的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中的1至3个为氮。31.含有权利要求21的化合物的药物组合物。32.与烟碱性受体介导的神经递质释放有关的CNS障碍的治疗或预防方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。33.根据权利要求32的方法，其中CNS障碍选自早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、雷维小体痴呆、HIV-痴呆、多大脑梗死、包括帕金森病在内的帕金森氏综合征、匹克病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力涣散症、焦虑、抑郁、轻微认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。34.根据权利要求32的方法，其中所述化合物以治疗或预防CNS障碍但不导致与肌肉或神经节受体刺激有关的明显副作用的有效剂量给药。35.一种止痛、减轻炎症、治疗溃疡性结膜炎、炎性和自身免疫疾病、治疗神经变性疾病和/或治疗惊厥的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。36.治疗细菌、真菌和/或病毒感染和/或由所述感染引起的毒素作用的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。37.治疗炎性肠病、囊炎、急性胆管炎、口疮性口腔炎、关节炎、神经变性疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、感染继发性恶病质、遗传病和障碍和/或自身免疫障碍的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。38.一种抑制细胞因子释放的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。39.一种治疗溃疡性结膜炎的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。40.一种止痛方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求21的化合物。41.一种化合物，选自7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噁唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：BS巴蒂，CH米勒，JD施米特，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]