＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及：通式（Ⅰ）的新型Ｎ－［２－（吲哚－３－基）－乙基］－２－氧代－链烷酰胺，其中Ｒ↑［１］任选地代表支链Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］－烷基或Ｃ↓［４］～Ｃ↓［８］－环烷基，Ｒ↑［２］独立于Ｒ↑［３］地代表氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷硫基、苯基或卤素，Ｒ↑［３］代表氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷基或卤素，以及Ｒ↑［４］任选地代表支链Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［４］～Ｃ↓［６］－环烷基；苯基，其上任选地取代上１～３个Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷硫基、卤素、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上１～３个Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷硫基、卤素、硝基或氨基，及其制备方法以及它们在抗菌组合物中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型取代的N-[2-(吲哚-3-基)-乙基]-2-氧代-链烷酰胺、其制备方法以及包含它们的抗菌组合物。US-P5569668公开了一种N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氧代-链烷酰胺及其抗霉菌和抗菌性能，特别是抗葡萄球菌类的性能。特别强调了一种叫做nematophin的化合物，这是一种由Xenorhabdusnematophilus细菌产生的天然化合物。nematophin及其某些衍生物的作用和性质还公开在《Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters(生物有机及药物化学文献)，7(1997)1349～1352中。日益增多的多抗药性细菌病原体使得探索新型抗菌活性物质成为一项紧迫的任务(《化学与工业》1997,131；Drug DiscoveryToday(最新药物发现)1997,47)。nematophin及其已知衍生物的抗菌活性仍不完全令人满意。本专利技术提供1．通式(Ⅰ)的化合物 其中R1代表任选地支链的C1～C8-烷基或C4～C8-环烷基，R2独立于R3地代表氢、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、C1～C4-烷硫基、苯基或卤素，R3代表氢、C1～C4-烷基或卤素，以及R4代表任选支链的C1～C6-烷基、C4～C6-环烷基；苯基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基。通式(Ⅰ)的化合物可以其外消旋物形式或以对映体意义上的纯化合物形式存在，以及以其可用作药物的水合物及酸加成盐的形式存在。2．制备通式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1代表任选支链的C1～C8-烷基或C4～C8-环烷基，R2独立于R3地代表氢、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、C1～C4-烷硫基、苯基或卤素，R3代表氢、C1～C4-烷基或卤素，以及R4代表任选支链的C1～C6-烷基、C4～C6-环烷基；苯基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基，特征在于，通式(Ⅱ)的取代吲哚与通式(Ⅲ)的α-酮基羧酸衍生物进行反应， 其中R2、R3、R4如上所定义， 其中Y代表OH或卤素，以及R1如上所定义，如果必要，存在一种酸结合剂并且如果必要存在一种稀释剂。与同类结构的已知典型化合物相比，令人惊奇的是本专利技术的通式(Ⅰ)化合物具有高得多的抗菌活性。因此，它们适合作为人、畜药用抗菌活性化合物使用。优选这样的通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表任选支链的C1～C6-烷基或C4～C6-环烷基，R2独立于R3地代表氢、C1～C2-烷基、C1～C2-烷氧基、C1～C2-烷硫基、苯基、氟、氯或溴，R3代表氢、C1～C2-烷基或氟或溴，以及R4代表任选支链的C1～C4-烷基、C4～C6-环烷基；苯基，其上任选地取代上1～3个C1～C2-烷基、C1～C2-烷氧基、氟、氯、溴、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上1～3个C1～C2-烷基、C1～C2-烷氧基、氟、氯、溴、硝基或氨基，以及它们的可用作药物的水合物以及酸加成盐。尤其优选这样的通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表任选支链的C1～C6-烷基或C4～C6-环烷基，R2独立于R3地代表氢、C1～C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟或氯，R3代表氢、C1～C2-烷基、氟或氯，以及R4代表任选支链的C1～C4-烷基、C4～C6-环烷基；苯基，其上任选地取代上1或2个C1～C2-烷基、C1～C2-烷氧基、氟、氯、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上1或2个C1～C2-烷基、C1～C2-烷氧基、氟、氯、硝基或氨基，以及它们的可用作药物的水合物以及酸加成盐。进一步尤其优选这样的通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表最多4个碳原子的支链烷基，R2和R3代表氢，R4代表C1～C4-烷基、苯基或苄基。本专利技术制备通式(Ⅰ)化合物的方法包括，通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)，而其中Y是氯的α-酮基羧酸衍生物按照下列反应式进行反应 通式(Ⅱ)的化合物是已知的(例如，《药物化学杂志》37(1994),4307～4316)或者可由已知方法制备。可举出的通式(Ⅱ)化合物的例子是1-甲基-3-(2-氨乙基)-吲哚，1-乙基-3-(2-氨乙基)-吲哚，1-丙基-3-(2-氨乙基)-吲哚，1-异丙基-3-(2-氨乙基)-吲哚，1-环戊基-3-(2-氨乙基)-吲哚，1-苯基-3-(2-氨乙基)-吲哚，1-苄基-3-(2-氨乙基)-吲哚，(4-氯苄基)-3-(2-氨乙基)-吲哚，(2，6-二氯苄基)-3-(2-氨乙基)-吲哚。通式(Ⅲ)的化合物同样也是已知的，而且它们当中的某些有市售供应。通式(Ⅲ)的化合物，而其中Y是卤素者，例如是氯的，可由通式(Ⅲ)中Y是OH的化合物按照已知的方法通过与卤化剂，例如与亚硫酰氯或草酰氯起反应来制备。可举出的化合物(Ⅲ)，而其中Y是OH的例子是丙酮酸2-氧代-丁酸，2-氧代-戊酸，2-氧代-4-甲基-戊酸，2-氧代-3-甲基-戊酸，环丁基-二羟乙酸，环戊基-二羟乙酸，环己基-二羟乙酸。如果所用起始物料是通式(Ⅲ)，而其中Y是氯的化合物，则通式(Ⅰ)的化合物可在惰性溶剂中在除酸剂存在下进行制备。合适的溶剂例如是卤化烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；脂族或芳族烃，如甲苯；极性惰性溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或环丁砜。也可使用这些溶剂的混合物。合适的除酸剂是惯用的酸结合剂，如碱金属或碱土金属的碳酸盐、三甲胺、三乙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或者吡啶。除酸剂的用量，以其中Y是氯的化合物(Ⅲ)的摩尔数量为基准，一般介于80～200mol％。优选采用110～150mol％的用量。还可在大量过量的吡啶中进行反应，此时吡啶同时起到溶剂和除酸剂的作用。通式(Ⅱ)与(Ⅲ)的化合物通常以近似等摩尔用量使用。在该程序中，反应温度在-20～80℃之间变化。优选在-10℃～25℃之间进行。反应可在大气压压力下，然而也可在提高的压力下进行。一般地，该反应在1bar～100bar，优选在1～10bar之间的压力下进行。如果起始物料是通式(Ⅲ)的化合物，而其中Y是OH者，则该反应在隋性溶剂中，在通常用于生成酰胺键的助剂存在下进行。合适的溶剂是上面提到的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。也可使用这些溶剂的混合物。合适的助剂例如是N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)。生成酰胺键的合适助剂例如是羟基苯并三唑，在有机碱存在下，例如三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的起始物料以近似等摩尔数量使用。该助剂按照与通式(Ⅲ)化合物近似的等摩尔数量使用。在该程序中，反应温度可在-20～80℃之间变化。反应优选在-10℃～25℃之间进行。反应可在大气压压力下，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｒ↑［１］代表任选支链的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］－烷基或Ｃ↓［４］～Ｃ↓［８］－环烷基，Ｒ↑［２］独立于Ｒ↑［３］地代表氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷硫基、苯基或卤素，Ｒ↑［３］代表氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］－烷基或卤素，以及Ｒ↑［４］代表任选支链的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［４］～Ｃ↓［６］－环烷基；苯基，其上任选地取代上１～３个Ｃ↓［１］～Ｃ↓ ［３］－烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷硫基、卤素、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上１～３个Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］－烷硫基、卤素、硝基或氨基，该化合物以其外消旋物形式或以对映体意义上的纯化合物形式存在，并且以其可用作药物的水合物及酸加成盐的形式存在。
【技术特征摘要】
DE 1998-4-16 19816780.61．通式(Ⅰ)的化合物 其中R1代表任选支链的C1～C8-烷基或C4～C8-环烷基，R2独立于R3地代表氢、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、C1～C4-烷硫基、苯基或卤素，R3代表氢、C1～C4-烷基或卤素，以及R4代表任选支链的C1～C6-烷基、C4～C6-环烷基；苯基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基，该化合物以其外消旋物形式或以对映体意义上的纯化合物形式存在，并且以其可用作药物的水合物及酸加成盐的形式存在。2．制备通式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1代表任选支链的C1～C8-烷基或C4～C8-环烷基，R2独立于R3地代表氢、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、C1～C4-烷硫基、苯基或卤素，R3代表氢、C1～C4-烷基或卤素，以及R4代表任选支链的C1～C6-烷基、C4～C6-环烷基；苯基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基；或者代表苄基，其上任选地取代上1～3个C1～C3-烷基、C1～C3-烷氧基、C1～C3-烷硫基、卤素、硝基或氨基，特征在于，通式(Ⅱ)的取代吲哚与通式(Ⅲ)的α-酮基羧酸衍生物进行反应， 其中R...
【专利技术属性】
技术研发人员：T希姆莱，F皮罗，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。