骨合成代谢化合物以及使用的方法技术

许多骨合成代谢化合物都可用于维持和／或增加哺乳动物的骨量、骨密度，和／或骨强度。优选的化合物能增加骨合成代谢活性，同时使不希望的雌性化或雄性化作用减至最小或消除。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗哺乳动物的化合物，特别是那些用于维持或增加人的骨量和/或骨密度和/或骨强度，同时使现有治疗方法中的不希望的副作用减至最小或消除的化合物。相关现有技术描述雌激素和雄性激素除了在生殖生物学中起关键作用之外，在包括骨在内的几种非生殖组织中也起着重要的调控作用。事实上，绝经期的雌激素缺乏导致了现代最普遍的骨合成代谢疾病—绝经后骨质疏松症。预防该疾病的最好方法(也是FDA唯一认可的方法)就是在绝经后持续进行几十年的雌激素替代治疗。根据雌激素替代治疗在预防骨质疏松症上的功效，并假定雌激素对于生殖组织和非生殖组织的作用是基于相同的受体作用机制，在过去60年间，已经对数百万的绝经后女性进行了雌激素替代治疗，以预防雌激素缺乏给生殖组织和非生殖组织带来的不良后果。由于去势或伴随年龄增长带来的生育能力下降造成的男性雄性激素(也可能是雌激素)缺乏也是男性骨质疏松症发病的一个主要因素。骨质疏松症表现为骨量和骨质降低，导致骨骼脆性增大，容易骨折。骨骼是一种由活细胞和蛋白质和矿物质组成的动态组织。它能够通过由两种高度特异的细胞实现的重建过程保持持续的再生破骨细胞除去旧的骨骼，成骨细胞形成新的骨骼。重建过程主要发生在骨骼的内表面，是由一种叫做基本多细胞单位(BMU)的暂时性解剖结构来完成的。这些BMU包括前面的破骨细胞群和后面的成骨细胞群。BMU遍布骨骼的表面，破骨细胞形成凹陷，随后即被成骨细胞形成的新骨填满。破骨细胞发生凋亡(细胞程序性死亡)，很快被吞噬细胞除去。在成骨细胞的寿命期(大约3个月，破骨细胞大约为3个星期)内，一些成骨细胞转化为骨衬细胞，覆盖在静止的骨表面，一些被矿化的骨基质包埋成为骨细胞。但是，大部分成骨细胞也发生凋亡。大部分成年人骨骼的代谢障碍，包括骨质疏松症，被认为是破骨细胞的骨吸收和相继的成骨细胞的骨形成的不平衡所造成的。性类固醇(雌激素或雄性激素)减小了破骨细胞和成骨细胞的生成率，因而减少了骨重建的次数。因此，性类固醇水平的降低将会导致骨重建速度加快。性类固醇也调节破骨细胞和成骨细胞的寿命期，但是相反地，它也调控它们凋亡的过程。雌激素缺乏加速了成骨细胞和骨细胞的凋亡，延缓了破骨细胞的凋亡。形成骨的成骨细胞的寿命的缩短和吸收骨的破骨细胞的寿命的延长打破了骨形成和骨吸收之间的平衡，导致骨吸收过度。因此性类固醇缺乏导致骨损失并诱发骨质疏松症。绝经期的卵巢功能丧失是骨质疏松症发病的一个主要危险因素，同样也是性欲丧失、血管运动障碍如热潮，脂蛋白的不良变化、认知功能下降，或者冠状动脉疾病，中风和神经退行性疾病如阿尔茨海默病的一个主要危险因素。雌激素广泛用于治疗女性绝经期病症和障碍，例如用于维持骨矿物质密度，调节热潮红，增强认知和幸福感，增进心血管健康，降低血脂等等。但是，这些治疗中所使用的代表性雌激素，例如雌二醇(Estrace)或者共轭马雌激素(Premarin)，都有不希望的效果。例如，它们会刺激子宫和乳腺，使这两个组织发生癌症的危险性增大，它们也会刺激任何存在的雌激素反应性癌细胞的生长。在美国，所有现有用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物—雌激素、雷洛昔芬、二膦酸盐、和鼻降钙素喷雾—都是抗吸收制剂，它们会减少成骨细胞的生成，和/或减少破骨细胞的生成，降低其功能，减缓骨重建的速度。目前还没有什么治疗可以将通过将骨量从高骨折危险性的程度提高到正常程度，从而补充损失的骨骼，例如由于骨质疏松症而损失的骨骼。每天注射甲状旁腺激素(PTH)，注射1.5到2年可以补充损失的骨骼，这是一种新的骨合成代谢疗法，也是一种可以真正增加骨量的疗法。这种疗法还在等待FDA的批准。过去认为所谓的合成代谢类固醇可以用于治疗骨质疏松症，但是由于它会产生女性男性化的副作用，这种治疗方式已经不予考虑。因此，除了PTH之外，已经使用的或正在考虑使用的治疗骨质疏松症的药物没有能补充损失的骨骼，例如由于骨质疏松损失的骨骼的骨合成代谢类药物。也没有能治疗绝经后雌激素缺乏造成的障碍，例如冠状动脉疾病，中风和神经退行性疾病的化合物，包括雌激素和雷洛昔芬。专利技术概述本专利技术涉及可作为非生殖雌激素样信号激活剂(ANGELS)的化合物。ANGELS化合物是一类可以模仿雌激素和雄性激素的非生殖作用，但是缺少其生殖作用的小分子物质。例如，可以刺激骨骼形成，但是几乎没有或者没有雌性化或雄性化作用的ANGELS化合物。优选的实施方案中提供了以能有效增加或维持一种骨骼特性的给药方案给予患者ANGELS化合物的方法，其中所述骨骼特性选自骨量、骨密度和骨强度。优选地，ANGELS化合物是非酚的。在优选的实施方案中，ANGELS化合物选自雌烯二醇，雄烯二醇，雌烷二醇，雄烷二醇，去雌烯二醇，同雌烯二醇，断雌烯二醇，去雄烯二醇，同雄烯二醇，断雄烯二醇，去雌烷二醇，同雌烷二醇，断雌烷二醇，去雄烷二醇，同雄烷二醇，断雄烷二醇和雌三烯醇。在优选的实施方案中，ANGELS化合物是一种雌烯二醇或一种雄烯二醇。优选地，雌烯二醇是5(10)-雌烯二醇。优选地，5(10)-雌烯二醇选自5(10)-雌烯-3α，17α-二醇，5(10)-雌烯-3α，17β-二醇，5(10)-雌烯-3β，17α-二醇，5(10)-雌烯-3β，17β-二醇。优选地，ANΓEΛ∑化合物是5(6)-雌烯二醇或5(6)-雄烯二醇。优选地，ANΓEΛ∑化合物选自5(6)-雌烯-3α，17α-二醇，5(6)-雌烯-3α，17β-二醇，5(6)-雌烯-3β，17α-二醇，5(6)-雌烯-3β，17β-二醇，5(6)-雄烯-3α，17α-二醇，5(6)-雄烯-3α，17β-二醇，5(6)-雄烯-3β，17α-二醇，5(6)-雄烯-3β，17β-二醇。优选地，ANΓEΛ∑化合物是4-雌烯二醇或4-雄烯二醇。优选地，ANΓEΛ∑化合物选自4-雌烯-3α，17α-二醇，4-雌烯-3α，17β-二醇，4-雌烯-3β，17α-二醇，4-雌烯-3β，17β-二醇，4-雄烯-3α，17α-二醇，4-雄烯-3α，17β-二醇，4-雄烯-3β，17α-二醇，4-雄烯-3β，17β-二醇。在优选的实施方案中，ANGELS化合物是一种雌烷二醇或者一种雄烷二醇。优选地，ANGELS化合物选自雌烷-3α，17α-二醇，雌烷-3α，17β-二醇，雌烷-3β，17α-二醇，雌烷-3β，17β-二醇，雄烷-3α，17α-二醇，雄烷-3α，17β-二醇，雄烷-3β，17α-二醇，雄烷-3β，17β-二醇。优选地，ANGELS化合物是5α-雌烷二醇或者5α-雄烷二醇，优选地，ANGELS化合物选自5α-雌烷-3α，17α-二醇，5α-雌烷-3α，17β-二醇，5α-雌烷-3β，17α-二醇，5α-雌烷-3β，17β-二醇，5α-雄烷-3α，17α-二醇，5α-雄烷-3α，17β-二醇，5α-雄烷-3β，17α-二醇，5α-雄烷-3β，17β-二醇。优选地，ANGELS化合物是5β-雌烷二醇或者5β-雄烷二醇，优选地，ANGELS化合物选自5β-雌烷-3α，17α-二醇，5β-雌烷-3 α，17β-二醇，5β-雌烷-3β，17α-二醇，5β-雌烷-3β，17β-二醇，5β-雄烷-3 α，17α-二醇，5β-雄烷-3α，17β-二醇，5β-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以能有效增加或维持骨骼特性的给药方案给患者施用ＡＮＧＥＬＳ化合物的方法，其中所述骨骼特性选自骨量，骨密度和骨强度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：斯泰伍罗斯C曼拉加斯，约翰A凯特泽乐博戈恩，
申请(专利权)人：诺维奥斯有限公司，阿肯色大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]