积雪草酸衍生物及其制备方法和包含该衍生物的皮科制剂技术

本发明专利技术的目的是提供积雪草酸衍生物「Ⅰ」及其药物学上可接受的盐或酯。从圣特那积雪草萃取而得的积雪草酸，其三糖积雪草糖甙和精制山扁豆酸长期来一直用于治疗皮肤创伤和慢性溃疡。本发明专利技术的从积雪草酸合成的积雪草酸衍生物显示了优良的治疗创伤性能。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由以下化学式表示的积雪草酸(asiatic acid)衍生物，其药物学上可接受的盐或酯，其制备方法以及包含该衍生物的皮科制剂。 其中R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；R1和R2可一起形成氧代(oxo)；R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或可由乙酰基或苄基保护的羟基；R2和R4可一起形成环氧基；R3和R4可一起形成氧代；R5选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基； R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；R6选自氢原子或甲基；R7选自-CH2COOR或-COOR「其中R为氢原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8选自氢原子，甲基或乙基)；R9选自甲基，乙基，辛基，苄基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；R10选自氢原子，甲基，或乙基；R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-，葡糖基或鼠李糖基，其羟基可由乙酰基或苄基保护」，羟甲基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；R12和R13或分别代表氢原子，或一起形成氧代，「当R1，R2，R3，R4，R5和R6分别代表羟基，氢原子，氢原子，羟基，羟甲基和甲基时，R不为氢原子或甲基，并且R8不为氢原子；当R1为羟基R2为氢原子，R3和R4与R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6为甲基时，R不为甲基」。
技术介绍
积雪草酸，它的三糖积雪草甙和精制山扁豆(madecassic)酸都是从圣特那(Centella)积雪草中萃取而得到的，邦德蒙斯等人于1941年首先分离得到了这几种化合物「J.E.邦德蒙斯，药物学学会快报，49，186-91(1941)」。波隆斯凯等人揭示了它们的结构「J.波隆斯凯，Compt.Rend.，232，1878-80(1951)；J.波隆斯凯，化学学会快报，173-80(1953)」。含积雪草酸和积雪草糖甙的圣特那积雪草萃取物长期以来一直用于治疗皮肤创伤和慢性溃疡。此种萃取物还用于活疗因结核病和麻风病而致的皮肤畸变「P.波义特，A.布扎斯，E.理德勒和J.波隆斯凯，化学学会快报，31，46-51(1949)」。有报告说，这些物质能治愈皮肤创伤，其药理学上的作用机理为激活马尔丕基氏细胞，诱发角质化作用「梅.安妮，欧洲药物学学报，4(3)，331-9(1968)」。精制山扁豆醇是一种目前广泛使用的皮科制剂，为三种化合物的混合物，含积雪草甙(40％)和积雪草酸及精制山扁豆酸(60％)。有报告说，其中只有积雪草酸的积雪草甙，三糖化物起主要作用，而积雪草酸本身并不起作用(Kiesswetter，Wien，Med，Wochschr。114(7)，124-6(1964)」。但也有报告说，这几种物质的作用机理取决于它们在人体内的吸收，积雪草酸本身已证明具有实际效果「L.F.查森伍德，B.J.弗来，D.R.哈文斯，J.D.刘易斯，T.泰勒和D.E.哈斯威，Arzneim-Forsch，21(9)，179-84(1971)」。因此，对积雪草酸衍生物的合成和药理学研究已引起广泛的注意。但是，从简单的原料全合成积雪草酸的工艺还存在一些缺陷，合成步骤太多，合成费用高昂。专利技术的公开为克服以上缺陷，本专利技术的专利技术者们用由圣特那积雪草中得到的积雪草酸为原料，已经成功地合成了各种积雪草酸衍生物，并注意到这些衍生物具有优异的治疗创伤的性能，从而完成了本专利技术。下面将描述按照本专利技术合成积雪草酸衍生物的方法。方法1为了对积雪草酸2位上的OH基进行分子改性，积雪草酸用重氮甲烷处理，以定量生成积雪草酸甲酯(2b)，再用对-甲苯磺酸(PTSA)在丙硐溶液中处理以制备3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(3)，使3，23-OH得到保护。未反应的原料回收。然而，已保护的积雪草酸甲酯(3)用重铬酸吡啶翁盐(PDC)和乙酸酐氧化，以制备2-氧代-3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(4，R＝甲基)。所得到的化合物在甲醇溶液中用PTSA处理，以得到2-氧代积雪草酸甲酯(5，R＝甲基)。流程附图说明图1 用相同的合成方法，由积雪草酸(2a)可分别制得3，23-O-异亚丙基积雪草酸(3，R＝H)，和2-氧代-3，23-O-异亚丙基积雪草酸(4，R＝H)。化合物(4，R＝H)用PTSA处理以制备2-氧代-积雪草酸(5，R＝H)「流程图1」当R「所述的流程图1」分别为氢原子和烷基时，氧化反应和脱保护基反应都表明R＝H时的产率比R＝烷基时低。因此，在制备化合物(R＝H)时，最好先制备化合物(R＝烷基)，然后再水解。方法2进一步地，将所制得的化合物(4，R＝烷基)用硼氢化钠还原，以制备2β，羟基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯(dioxyurs)-12-烯-28-酸甲酯(6，R＝烷基)，其为本专利技术的一种新化合物。然后用PTSA处理该化合物(6，R＝烷基)以制备2β，3β，23-三羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯(7，R＝烷基)，其为本专利技术的另一种新化合物「流程图2」。甚至用相同的反应，由化合物(4，R＝H)也能制得用R＝H表示的本专利技术的新化合物(6，7)。 方法3将本专利技术的化合物(4，R＝H)和R’MgBr(R’＝甲基，乙基，乙烯基，乙炔基和氰基)进行格林雅反应，也可制备2α-烷基-3，23-O-异亚丙基积雪草酸(17)，再进行化合物(17)的脱保护基反应，可制得2α-烷基积雪草酸(18)，其为本专利技术的另一种新化合物「流程图3」。 方法4为了在积雪草酸的2，3位引入各种取代基，将2，3-羟基转换为2，3-环氧基，再通过和各种亲核试剂反应使环氧基开环，从而可以得到本专利技术的一系列的新化合物。换句话说，将甲磺酰氯和三乙胺加入到所制得的3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(3)中，可得到2-甲磺酰基-3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(8)，其为本专利技术的一种新化合物(8)。然后，将此化合物用PTSA处理又可制得2-甲磺酰基积雪草酸甲酯(9)，其为本专利技术的又一种新化合物。将所得到的化合物再用碳酸钾在甲醇溶液中处理，可合成2β，3β-环氧基-23-羟基乌斯(hydroxyurs)-12-烯-28-酸甲酯(10)，其为本专利技术的另一种新化合物「流程图4」。「流程图4」 方法5本专利技术者发现，当具有和所得到的化合物(10)相同强度键合力的环氧环己烷与金属氢化物，尤其是与氢化锂铝(LAH)反应时，LAH一般由立体电子分布决定的轴向进行进攻，或在与环氧基优先键合后，通过分子内进攻来生成2β-醇。因此，用LAH处理化合物(10)可制备酯基被还原的2β，3β-环氧乌斯-12-烯-23，28-二醇(11)，和酯基和环氧基都被还原的3-脱氧积雪草醇(12)。通过延长反应时间，可以以高产率制备化合物(12)「流程图5」。「流程图5」 方法6所述的化合物(11，12)也可本文档来自技高网...

【技术保护点】
用下面的通式［Ⅰ］表示的积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐或酯：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或（甲硫基） 硫代羰基氧基；Ｒ↓［２］选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可一起形成氧代（ｏｘｏ）；Ｒ↓［３］选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；Ｒ↓［４］选自氢原子， 甲基，乙基，乙烯基，或可由乙酰基或苄基保护的羟基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］可一起形成环氧基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可一起形成氧代；Ｒ↓［５］选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基， 羧酸酰氨基，或醛基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可一起形成－ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＯＣＨ↓［２］－；Ｒ↓［６］选自氢原子或甲基；Ｒ↓［７］选自－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ或－ＣＯＯＲ［其中Ｒ为氢原子，甲基，ＣＨ（ＯＲ↓［９］）Ｒ↓［８ ］，和ＣＨ（ＯＲ↓［１１］）ＣＨ↓［２］Ｒ↓［１０］（Ｒ↓［８］选自氢原子，甲基或乙基；Ｒ↓［９］选自甲基，乙基，辛基，苄基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；Ｒ↓［１０］选自氢原子，甲基，或乙基；Ｒ↓［１１］选自甲基或乙基；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓ ［１１］可共同形成－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，葡糖基或鼠李糖基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护］，羟甲基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］或分别代表氢原子，或一起形成氧代 ，［当Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别代表羟基，氢原子，氢原子，羟基，羟甲基和甲基时，Ｒ不为氢原子或甲基，并且Ｒ↓［８］不为氢原子；当Ｒ↓［１］为羟基Ｒ↓［２］为氢原子，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与Ｒ↓［５］一起形成－ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＯＣＨ↓［２］－，且Ｒ↓［６］为甲基时，Ｒ不为甲基］。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：朱尚涉，金熙斗，郑英勋，朴恩希，徐城基，南泰圭，韩德熙，朴在浩，沈必钟，林珉廷，任景花，
申请(专利权)人：东国制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]