由复乳法制造缓释性微球的方法技术

本发明专利技术提供一种经复乳法制造缓释性微球的方法，其是将药物包封入由可生物降解性高分子组成的担体中，能够持续性地调节药物的释放。将药物分别溶解或者分散在溶解了可生物降解性高分子的２种以上的乳相中，制造出２种以上的１次乳相或乳剂，制造出的２种以上的１次乳相或乳剂同时或者连续地分散在１种水相中，从分散有药物的微球中除去有机溶剂，制造包封入药物的微粒。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于将药物包封入由可生物降解性高分子组成的担体中，能够持续性地调节药物的释放的微球的制造方法。作为以前的缓释型药物传送系统(DDS；Drug Delivery System)制剂的通常的制造方法来说，已知的有经凝聚法(coacervation)、乳浊液相分离法或者喷雾干燥法所至的微囊化以及有机或水相中的溶剂蒸发法等。在这些方法中，使用最多的是水相中溶剂蒸发法，它分为多重乳化蒸发法(W/O/W；Water/Oil/Water)和单次乳化蒸发法(O/W；Oil/Water)。一般地，象肽类以及蛋白质这样的水溶性药物的包封，主要使用W/O/W法，该方法是将药物溶解在水溶液中，将得到的含有药物的水溶液分散在含有可生物降解性高分子的有机溶剂中，形成1次乳剂(waterin oil)之后，再将其分散在水相中。另外，脂溶性药物的包封主要使用O/W法，该方法是药物和可生物降解性高分子一起溶解(oil)在有机溶剂或有机溶剂的混合物中之后，再将其分散在水相中。两种方法均有将有机溶剂相中的高分子分散在水相中的过程，有机溶剂在通过提取或蒸发等法除去的过程中，高分子的溶解度降低，使其固化，此过程的结果即可以形成微球。一般地，经W/O/W法制造出的微球，与经O/W法制造出的微球相比，因为多孔性增加、表面积增大，所以有着药物的初期释放速度相对地较高这样地特征。决定持续性地释放药物的时间长短的代表性地因素，是由高分子的化学组成、分子量、亲水性、有机溶剂的组成、乳化剂或添加剂的种类以及浓度决定的。在这其中最重要的因素，是高分子的化学组成、分子量以及亲水性等。例如，对于丙交酯和乙交酯以不同的摩尔比构成的共聚物的聚丙交酯-乙交酯(polylactide-co-glycolides，PLGA)高分子的情况，随着丙交酯的摩尔比和它的分子量越增加，其分解速度越缓慢。因此，为了制造能够更长时间持续性地释放药物的微球，可以使用丙交酯的含量相对地增多、分子量也更大的高分子。可是，可以在更长时间内缓慢分解的高分子，却存在有在初期或者中期的任一部分释放几乎不进行等的问题。因此仅仅对于1种的高分子来说，制造出要在希望的时间内(例如1个月、2个月、3个月、6个月等)能够持续性地释放药物的缓释性微粒，需要付出大量的努力和时间。因此以前的制造方法，对将降解速度快的高分子和降解速度慢的高分子进行混合，然后把药物包封入此种混合物的方法进行了研究，但从由此方法制造出来的微球中，不能从被包封在混合后的每个高分子微球中释放出的药物量正确地预测药物的释放速度。作为此种情况的理由来说，不同特性的2种以上的高分子存在于1个微球上，受到来自在生物体内降解速度快的高分子产生的降解产物的影响，降解速度慢的高分子的降解，比其单独存在时有速度加快的倾向。其结果，药物在生物体内释放速度也受到降解速度快的高分子的影响，致使包封在不同的高分子中的药物的释放速度的平均值结果不一致。为了克服象这个样的缺点，有一种方法是将药物分别包封到降解速度不同的2种以上的高分子中，再将得到的微球以适当的比例进行混合，则可得到在所希望的时间内药物能够持续地被释放的微球(美国专利第4,897,268号)，但对于象这样的方法，为了达到1种剂型的商品化，在制造2种以上的微球的工艺上有困难，在经济方面也有着效率低的缺点。本专利技术的目的在于，将药物分别溶解或分散在降解速度不同的2种以上的可生物降解性高分子的乳相中，制造2个以上的1次乳相或乳剂，通过将它同时地或者连续地分散在1种水相中，制造出各自的释放特性保持不变的微球的混合物，得到在一定的时间内，能够持续性地释放药物的缓释性制剂。因此它与通过高分子混合法制造的方法相比，释放时间的预测较容易，通过在1次乳相或乳剂的阶段，对适当的高分子组成、分子量或溶剂的组成及浓度、添加剂等分别进行各种调节，经1步工艺，能够制造在所希望期间、持续性地释放的缓释性制剂。本专利技术，将象LHRH那样的同类型的药物包封入由可降解性脂肪族聚酯类高分子组成的担体中，能够制造可以持续性地释放药物的缓释性制剂。即本专利技术包括将药物分别溶解或者分散在溶解了可生物降解性高分子的2种以上的乳相中，制造出2种以上的1次乳相或乳剂的阶段、将制造出的2种以上的1次乳相或乳剂同时或者连续地分散在1种水相中的阶段、从分散有药物的微球中除去有机溶剂制造包封入药物的微球的阶段。本专利技术是制造多个的1次乳相或乳剂，将它们同时地或连续地分散在1种水相中，通过制造出分别保持有各自的释放特性的微球的混合物，得到在一定期间持续性地释放药物的缓释性制剂的制造方法；与以前通过高分子混合法制造的方法相比，可以较容易地调节释放时间，特别是不改变整个的释放期间，而能够调节初期的释放量。本专利技术，是在1次乳相或乳剂的阶段，通过对适当的高分子组成、分子量或溶剂的组成及浓度、添加剂等分别进行各种调节，经1步工艺，制造缓释性制剂的方法，其制造过程可以分成下面的3个阶段。(第1阶段)药物以及可生物降解性高分子的种类、组成或浓度当中，制造2种以上的物理方面或者化学方面性质不同的1次乳相或乳剂(oil或者water in oil)。(第2阶段)将制得的2种以上的1次乳相或乳剂分散在1种水相中。(第3阶段)从分散了的微球中除去有机溶剂得到微粒。在上述第2阶段中，更具体地说明将2种以上的1次乳相或乳剂分散在1种水相中的方法时，可以是将2种以上的1次乳相或乳剂同时或连续地分散在1种水相中；也可以是将第1种1次乳剂分散在水相中之后，使水相的物理方面或化学方面的因素发生变化后，再将第2种的1次乳剂分散进去。在此，“水相的物理方面或化学方面因素的变化”是指搅拌机的速度或者水相的量、包含在水相中的乳化剂、添加剂的浓度、温度等。作为可以在本专利技术中使用的可生物降解性高分子化合物，有醋酸纤维素、醋酸纤维素丙酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素丙酸酯、纤维素戊酸酯、香豆酮-茚聚合物、二丁基氨基羟丙醚、乙基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚氨基酸、聚酸酐、聚己内酯、聚碳酸酯、聚丁二烯、聚酯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚丙烯、多糖类(藻蛋白酸、甲壳质、聚乙酰壳多糖、软骨素、糊精、葡聚糖、透明质酸、肝素、硫酸角蛋白、淀粉)、聚苯乙烯、聚乙烯(基)乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、蛋白质(白蛋白、酪蛋白、胶原蛋白、纤维、纤维蛋白原、明胶、血红蛋白、转铁蛋白(transfferin)、玉米蛋白)、氯乙烯-丙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、蜡类(牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡、蓖麻蜡)、高分子脂肪酸类(肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山愈酸)等。在上述高分子中，最优选的是使用聚丙交酯、聚乙交酯、为它们的共聚物的聚丙交酯-共一乙交酯(PLGA)等的脂肪族聚酯类。上述可生物降解性高分子当中，以PLGA为例更详细地说明本专利技术。已知PLGA在生物体内最终被降解为乳酸和羟基乙酸的单体，所以认为是无害的有生物适应性的物质，是经美国FDA许可的物质，即作为前列腺癌的治疗药被使用的LHRH同类物，和作为给予小儿矮小症患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由复乳法制造缓释性微球的方法，其特征在于，该方法包括：将药物分别溶解或者分散在溶解了可生物降解性高分子的２种以上的乳相中，制造出２种以上的１次乳相或乳剂的阶段、和将制造出的２种以上的１次乳相或乳剂同时或者连续地分散在１种水相中的阶段、以及从分散有药物的微球中除去有机溶剂，制得包封入药物的微粒的阶段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2000-6-28 36178/001.一种由复乳法制造缓释性微球的方法。其特征在于，该方法包括将药物分别溶解或者分散在溶解了可生物降解性高分子的2种以上的乳相中，制造出2种以上的1次乳相或乳剂的阶段、和将制造出的2种以上的1次乳相或乳剂同时或者连续地分散在1种水相中的阶段、以及从分散有药物的微球中除去有机溶剂，制得包封入药物的微粒的阶段。2.按照权利要求1记载的由复乳法制造缓释性微球的方法，其特征在于，将1次乳相或乳剂分散在1种水相中的方法，是将2种以上的1次乳相或乳剂同时或者连续地分散在1种水相中；或者是将1次乳剂(DP1)分散在水相中之后，使水相的物理方面或化学方面的要素发生变化后，接着将另外的1次乳剂(DP2)分散到水相中。3.按照权利要求2记载的由复乳法制造缓释性微球的方法，其特征在于，作为使水相的物理方面或化学方面的要素发生变化的方法，是调节搅拌机的速度到100～5,000rpm、水相的量为1次乳剂或乳相的20倍～1,000倍、包含在水相中的乳化剂为1％～10％的聚山梨醇酯或者聚乙烯醇、添加剂为0.1％～5％的明胶、羧甲基纤维素或钙、温度为5℃～40℃，并使之分散。4.按照权利要求1记载的由复乳法制造缓释性微球的方法，其特征在于，作为制造1次乳相或乳剂的方法，是采用将在水溶液中溶解了药物的含药水溶液，分散在含有可生物降解性高分子的有机溶剂中，形成了1次乳剂后，将此乳剂分散在水相中的二重乳化蒸发法(W/O/W)；或者采用将药物和可生物降解性高分子一起溶解在有机溶剂或有机溶剂的混合物中之后，将此液分散在水相中的单一乳化蒸发法(O/W)。5.按照权利要求1记载的由复乳法制造缓释性微球的方法，其特征在于，可生物降解性高分子包括聚丙交酯高分子、聚乙交酯高分子、丙交酯和乙交酯的高分子共聚合物、或者它们的混合物。6.按照权利要求1记载的由复乳法制造缓释性微球的方法，其特征在于，可生物降解性...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴真圭，朴木淳，金东善，林一镐，智雄吉，明平根，金详凡，郑求英，
申请(专利权)人：东国制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]