胺立体异构体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种制备胺立体异构体的方法，它包括立体选择性地还原在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺，或者使亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应，得到亚磺酰胺立体异构体，然后使亚磺酰胺立体异构体与适于硫－氮键裂解的试剂反应，生成胺立体异构体。它也提供了用于本方法的新的中间体，及某些中间体在亚砜和亚磺酰胺立体异构体制备中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，涉及用于所述方法的新的中间体，还涉及亚砜和亚磺酰中的某些新的中间体的用途。许多胺立体异构体具有有用的生物性质。例如，西布曲明是神经元单胺重摄取抑制剂，其化学名为[N-1-[1-(4-氯代苯基)环丁基]-3-甲基丁基]-N，N-二甲基胺。最早公开于美国专利号4,746,680和4,806,570，西布曲明抑制去甲肾上腺素的重摄取，以及在较少的程度上抑制5-羟色胺和多巴胺的重摄取。参见，例如，Buckett等，Prog.Neuro-psychopharm.&Biol.Psychiat.，12575-584，1988；King等，J.Clin.Pharm.，26607-611(1989)。外消旋西布曲明以其盐酸一水合物的形式以商品名MERIDLA出售，其治疗适应症为肥胖症。Physician’s Desk Reference1509-1513(第54版，2000)。用外消旋西布曲明治疗肥胖症公开于，例如，美国专利号5,436,272中。口服给药后，西布曲明从胃肠道中被快速吸收，并经强首过代谢，生成代谢物去甲西布曲明(“DMS”)和二去甲西布曲明(“DDMS”)，如以下流程1所示。 流程1二去甲西布曲明和去甲西布曲明都有有趣的和有用的生物学性质。这些西布曲明的代谢物的每一个可以作为如下流程II所示的R和S对映体的对映体对存在，它们也表现出有趣的和有用的生物学性质 R-去甲西布曲明R-二去甲西布曲明 S-去甲西布曲明 S-二去甲西布曲明流程2西布曲明及其衍生物(例如，二去甲西布曲明)的对映体纯代谢物的制备是困难的。因此，存在对改进合成方法的需要。本领域已知几种制备胺立体异构体的方法。一种常用的方法包括对亚胺的不对称加成，例如还原(在C＝N双健的末端的碳和氮原子上加上氢原子)或通过与亲核试剂源反应(在氮原子上加氢和在碳原子上加亲核试剂)。例如，当亲核试剂源为腈源例如HCN时，所述反应生成胺立体异构体，其中氢被加到氮原子上，CN被加到碳原子上。然后所述腈基可被水解生成α-取代的氨基酸立体异构体。例如，在Liu等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，9913-9914中，已报道一种这样的方法，它包括对在亚磺酰基上带有烃基基团例如对-甲苯基或叔丁基的亚磺酰亚胺立体异构体的加成。再用适用于硫-氮键裂解的试剂例如盐酸处理所生成的亚磺酰亚胺，生成一种胺立体异构体。可通过羰基化合物例如酮的醛与亚磺酰胺立体异构体例如对甲苯亚磺酰胺或叔丁烷亚磺酰胺立体异构体反应，得到所述亚磺酰亚胺立体异构体原料。现已发现胺立体异构体的一种新的制备方法，它从在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺开始制备。根据一方面，本专利技术提供，它包括立体选择性地还原在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺，或使在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应，生成亚磺酰胺立体异构体，再使所述亚磺酰胺立体异构体与适于裂解硫-氮键的试剂接触，生成胺立体异构体。应该意识到，当亚磺酰亚胺原料为亚磺酰亚胺立体异构体时，或当用立体选择性还原剂进行还原时，所述亚磺酰亚胺的还原得到亚磺酰胺立体异构体。当亚磺酰亚胺被还原时，氢原子被加到亚胺基的氮和碳原子上。当亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应时，氢原子被加到氮原子上，而所述亲核试剂被加到碳原子上。在本专利技术的一个实施方案中，所述亚磺酰亚胺为亚磺酰亚胺的立体异构体。所述醇、硫醇或胺的基团也可呈立体异构形式。特别介绍在亚磺酰基上带有醇基团的亚磺酰亚胺，特别是那些其中所述醇基团为任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺，尤其是任选N-取代的β-氨基醇的亚磺酰亚胺。在一个实施方案中，所述N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺可用通式表示 其中A1为R7N或(R7’)R7”N，R7表示氢或-L-R7a，其中-L-表示键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，且R7’和R7”如同对R7a所定义，或R7’和R7”与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7’与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。现举例说明，其中R7’和R7”与它们连接的氮原子，以及任选与R8’一起形成未取代的或取代的杂环基的化合物的实例为奎尼定。其中R7’连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基的化合物的实例为下式化合物 所述醇、硫醇或胺的基团优选醇基团(A2为O)。R7可表示，例如，-SO2-R7a。R7a的具体含义的实例为(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基，其中任何芳基为未取代的或被一、二或三个独立选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。因此，R7的具体含义的实例为甲磺酰基和对甲苯磺酰基。R7’的具体含义的实例为(1-4C)烷基，例如甲基和丁基。R7”的具体含义的实例为(1-4C)烷基，例如甲基或丁基。其中R7’、R7”与其连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂环基的具体含义的实例为任选带有一个或两个甲基取代基的吡咯烷基，例如吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和2，5-二甲基吡咯烷基。含义其中R7’、R7”、R8与它们连接的氮原子形成未取代的或取代的杂环基的基团的化合物的实例有奎宁、奎尼定、辛可尼丁、辛可宁、氢化奎宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁。R8的具体含义的实例有氢、(1-4)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。R9的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。R10的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。R11的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。其中A1为R7N的β-氨基醇的实例有任选N-取代2-氨基-1-苯基丙醇、2-氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、1-氨基-1-苯基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-甲基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-乙基-2-丁醇、1-氨基-2-茚满醇、2-氨基-1-茚满醇、1-氨基-2-羟基-1，2，3，4-四氢化萘和2-氨基-1-羟基四氢化萘。其中A1为(R7’)R7”N的β-氨基醇的实例有2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚满-2-醇、3-苄氧基-2-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备胺立体异构体的方法，它包括立体选择性地还原在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺，或使在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应，生成亚磺酰胺立体异构体，再使所述亚磺酰胺立体异构体与适于裂解硫－氮键的试剂接触，生成胺立体异构体。

【技术特征摘要】
US 2002-4-10 60/371,1581.一种制备胺立体异构体的方法，它包括立体选择性地还原在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺，或使在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应，生成亚磺酰胺立体异构体，再使所述亚磺酰胺立体异构体与适于裂解硫-氮键的试剂接触，生成胺立体异构体。2.权利要求1要求的方法，其中所述亚磺酰亚胺是亚磺酰亚胺立体异构体。3.权利要求1或2要求的方法，其中所述醇、硫醇或胺的基团为立体异构体的形式。4.权利要求1-3中任一项要求的方法，其中所述醇、硫醇或胺的基团是任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的基团。5.权利要求4要求的方法，其中所述任选N-取代β-氨基醇、硫羟或胺是下面通式的化合物 其中A1为R7N或(R7’)R7”N，R7表示氢或-L-R7a，其中-L-表示键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，R7’和R7”如同对R7a的定义，或R7’和R7”与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7’与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；且R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。6.权利要求5要求的方法，其中A2为O。7.权利要求5或6要求的方法，其中R8、R9、R10和R11各自独立选自氢、(1-4C)烷基和苯基，或者所述醇选自(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁。8.权利要求7要求的方法，其中A1是R7N，其中R7表示-SO2-R7a，其中R7a表示(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基，其中任何芳基为未取代的或被一、二或三个独立选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，或A1’是(R7’)R7”N，其中R7’和R7”各自独立表示(1-4C)烷基或与它们连接的氮一起表示可带有一个或两个甲基取代基的吡咯烷基，或者所述醇选自(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁。9.权利要求7要求的方法，其中A1’是R7N，及所述醇、硫羟或胺的基团是任选N-取代的2-氨基-1-苯基丙醇、2-氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、1-氨基-1-苯基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-甲基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-乙基-2-丁醇、1-氨基-2-茚满醇、2-氨基茚满-1-醇、1-氨基-2-羟基-1，2，3，4-四氢化萘和或2-氨基-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘，或A1’是(R7’)R7”N，及所述醇选自2-N，N-二甲基氨基-1-苯基-2-丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚满-2-醇、3-苄氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁。10.权利要求4-9中任一项要求的方法，其中所述亚磺酰亚胺通过使亚氨基金属与1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物接触制备。11.权利要求10要求的方法，其中所述1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物是下式3或3’的化合物 或 3 或 3’其中A1为R7N或(R7’)R7”N+Q-，其中Q-为阴离子，R7代表氢或-L-R7a，其中-L-代表键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b分别独立代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，及R7’和R7”如同对R7a所定义，或R7’和R7”与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7’与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链；亚氨基金属为式1’化合物 其中M为CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MhZ、CuZ、TiZ3或In，及Z为阴离子。12.权利要求11要求的方法，其中所述1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物是下式的立体异构体 或 或 或13.权利要求11或12要求的方法，其中所述胺立体异构体是式5或5’的化合物 或 5 或 5’或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药，其中R5和R6独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基，及R12和R13与它们连接的氮原子一起形成杂环，或R12和R13各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基；和所述亚磺酰胺立体异构体为式4或4’的化合物 或 4 或 4’其中A1’表示R7N或(R7’)R7”N。14.权利要求13要求的方法，其中A2为O。15.权利要求14要求的方法，其中R5和R6独立是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；所述1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物是式3或3’的化合物。 或 3或 3’其中R7表示氢或-L-R7a，其中L是键或SO2，而R7a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；式1’的亚氨基金属中的Z为Cl、Br或I；而所述亚磺酰胺立体异构体为下式化合物 或 4 或 4’。16.权利要求12-15中任一项要求的方法，其中R12和R13都是氢。17.权利要求4-16中任一项要求的方法，其中所述1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物通过使任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺与亚硫酰卤反应制备。18.权利要求1-17中任一项要求的方法，它还包括使所述胺立体异构体烷基化的步骤。19.权利要求1-18中任一项要求的方法，其中所述胺立体异构体是下式化合物 或 7 或 7’或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药，其中R14为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，及R15和R16与它们连接的氮原子一起形成杂环，或R15和R16分别独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基。20.权利要求19要求的方法，其中所述胺立体异构体是下式化合物 或 14 或 14’。21.权利要求19或20要求的方法，其中R15和R16都是氢。22.权利要求21要求的方法，其中所述金属亚胺是下式的化合物， 它通过使下式的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z韩，D克里斯纳穆菲，CH塞纳纳亚克，ZH卢，
申请(专利权)人：艾普辛特姆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]