用肿瘤坏死因子-α治疗囊肿病制造技术

一种治疗需要此种治疗的患者的肾多囊肿病的方法。此方法包括对患有囊肿病的哺乳动物进行鉴别诊断，以及对该哺乳动物给予抗囊肿药理学有效剂量的肿瘤坏死因子－α，或者给予刺激体内肿瘤坏死因子－α产生的药剂。在药理学可接受的载体，赋形剂或稀释剂中给予此药剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于对囊肿病的治疗。更具体地说，本专利技术是关于，通过给予肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或者给予刺激TNF-α产生的药剂来治疗肾多囊肿病(polycystic kidney disease)。
技术介绍
有许多种会导致形成包含半固体或液体物质囊肿的人类疾病，囊肿的内含物有时是来自正常的滞留液(例如皮脂囊肿可包含有来自阻塞的皮脂腺的液体)，或者是来源于寄生物感染。良性囊肿可发生在卵巢，脾，肺，肾脏和肝脏，在此它们通常是先天性的。某些先天性囊肿起源于胚胎畸形的发育障碍，而另一些囊肿是疾病状态的直接结果。肾多囊肿病(PKD)是一种特征为在整个高度扩大的肾中，存在大量充液囊肿的疾病(Gabow et al,Diseases of the Kidney,Schrieret al.eds.1992)。对于人类，PKD可以以常染色体显性(ADPKD)或常染色体隐性(ARPKD)的形式遗传。ADPKD是人类最常见的显性遗传性肾病，发生频率大约是800人中有1人。ARPKD的发生频率大约是1000人中有1人。临床上PKD是晚期肾病的主要原因。显微解剖，组织化学和免疫学研究显示，ARPKD肾中的囊肿是由髓质收集管的扩张病灶形成的(Mc Donald,Semin.Nephrol 11:632-642,1991)。已发现至少有3个不同的基因座突变与人类ADPKD相关联，包括在染色体16上的PKDl，在染色体4上的PKD2，以及尚未在染色体中定位的PKD3(Reeders et al,Nature,317:542-544,1985；Kimberlinget al,Genomics,18:467-472,1993；Daoust et al,Genomics,25:733-736,1995)。在人染色体6上发现了ARPKD的突变(Zerres et al,Nature Genet.,7:429-432,1994)。对于在PKDs中导致囊肿扩大和肾功能逐渐衰竭的分子机理还没有完全了解。除了透析和移植可缓解之外，对于PKD还没有预防或治愈的方法。在1977年，曾报导在C57BL/6J小鼠自发地发生了隐性先天性肾多囊肿(cpk)病(Premmger et al,J.Urol,127:556-560,1982)。已测定cpk突变的基因在小鼠染色体12(Davisson et al,Genomics,9:778-781,1991)。对C57BL/6-cpk/cpk小鼠肾的不良发育和PKD的发展过程已有详细的描述(Preminger.同上；Mandell et al,Am.J.Pathol.113:112-114,1983)。受影响动物的生育表现正常，而它们的近曲肾小管具有微小的膨胀。这些扩大的肾小管将发展成为囊肿。在10-13天鼠龄，有可能通过由于非常扩大的肾而引起的突出腹部来识别结合的cpk/cpk动物。10-12天之后，由于髓质收集小管膨胀，另一些囊肿迅速形成。从而使肾迅速扩大，在第24天肾的重量几乎达到2.0g，相比之下，同样鼠龄的正常肾大约为0.18g。在囊肿扩大的同时，非囊肿的肾单位也随之凋亡丧失(Woo,New Engl.J.Med,333:18-25,1995)。伴随着肾的扩大，肾功能逐渐下降，至24天鼠龄时血尿氮(BUN)达到120mg/dL。至28-35天鼠龄，多囊肿小鼠由于肾衰竭逐渐昏迷，死亡。在cpk囊肿中，以光学和电子显微镜水平都看到了人PKD上皮中囊肿改变的标志性特征，例如细胞畸形增生和异常的基底膜(Gattone etal,Am.J.Kidney Dis,17:606-607,1991)。囊肿中液体的聚积表明在cpk囊肿上皮中出现了异常的液体传输。由于cpk小鼠存在如下改变，使之可用于研究PKD的多种多样的肾病理生物学已改变的基底膜形态(Taub et al,Kidney Int,37:1090-1097,1990；Ebihara etal,Lab,Invest,58:262-269,1988)，已改变的生长控制基因表达(Horikoshi et al,Kidney Int,39:57-62,1991；Gattone et al,Dev Biol,138:225-230,1990；Cowley et al,LAm.Soc Nephrol,1:1048-1053,1991)，正常的跨膜钠-钾ATP酶和EGF受体的靶标也发生了改变(Avner et al,Proc Natl,Acad,Sci.U.S.A.89:7447-7451,1992；Orellana et al,Kidney Int,47:490-499,1995)。并存在发育去分化表型的表达(Harding et al,Dev.Biol,146:483-490,1991)对于cpk小鼠和人，其PKD的总体进程非常相似。微管特异性药物紫杉酚可显著地抑制PKD的进程，并显著地延长多囊肿cpk小鼠的存活时间(Woo et al,Nature,368:750-753,1994,PCT WO94/08041)。不是在4-5周鼠龄就死于氮血症，以紫杉酚每周1次治疗的多囊肿小鼠可存活至大于6个月鼠龄。紫杉酚结合于微管，抑制微管的解聚。因此认为，微管细胞骨架在cpk小鼠PKD的发病机理中起作用。除了其微管稳定化作用之外，紫杉酚还特异性地诱导巨噬细胞和淋巴细胞中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达。紫杉烷(taxane)家族的其它成员并不共有紫杉酚诱导TNF-α产生的能力。TNF-α是一种多效性细胞因子，它介导多种多样细胞反应，包括细胞毒性，白细胞郁积，细胞增殖，分化和特异性基因的表达(Beutler etal,Science,264:667-668,1994)。TNF-α对广泛多种的肿瘤细胞有细胞毒性，但是仅对有限的几种正常细胞类型有毒性Carswell et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.72:3666-3670,1975；Tsujimoto et al,Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.82:7626-7630,1985)。尽管在细胞表面存在TNF-α受体，但是大多数正常哺乳动物细胞对TNF-α的细胞毒性作用是有抗性的(Tsujimoto et al，同上)。此外，对于几种细胞类型，TNF-α是抗凋谢性细胞死亡的保护剂(Wong et al,Science,242:941-944,1988；Mangan et al,J Immunol,146:1541-1546,1991；Warner et al.Am.J.Physiol,260:L296-L301,1991)。因此，需要一种能够治疗囊肿病的治疗药剂。本专利技术满足了这种要求。专利技术概述本专利技术的一个实施方案是TNF-α或在体内刺激TNF-α产生的药剂在制备治疗囊肿病的药物中的应用，此刺激药剂必须不是紫杉酚。优选地此药剂是消炎痛，萘普生，布洛芬，tenidap，或imiquod。根据此优选实施方案的一个方面，所述囊肿病是乳房囊肿，支气管囊肿，总胆管囊肿，胶样囊肿，先天性囊肿，牙囊肿，表皮包涵物，肝囊肿，泡状囊肿，肺囊肿，纵膈囊肿，卵巢囊肿，牙根尖周囊肿，心包囊肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＴＮＦ－α或刺激体内产生ＴＮＦ－α的药剂在制备治疗囊肿病药物中的应用，前提条件是所述的药剂不是紫杉酚。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DDL沃，
申请(专利权)人：加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]