肽的非水质子制剂制造技术

本发明专利技术涉及肽化合物稳定的不含水的质子制剂，这些稳定的制剂中含有溶于不含水的质子溶剂中的肽，它们可在较高温度下贮存较长时间，对长期递送药物的可植入的递送装置尤其有用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
肽的不含水的质子制剂的制作方法交叉参考的相关申请根据35 U.S.C.119(e)的规定，本申请要求1996年7月3日提交的美国申请流水号60/021,129的优先权，该申请已列入本文作为参考。专利
本专利技术涉及肽化合物稳定的不含水的质子制剂，特别是提供了含高浓度肽化合物的制剂。
技术介绍
参考文献说明书相关部分方括号([])中的数字引用的是下列参考文献。1．Zoladex(醋酸性瑞林植入物)，Physician’s Desk Reference，第50版，p2858-2861(1996)。2．1975年10月21日公开的美国专利3,914,412。3．1985年10月15日公开的美国专利4,547,370。4．1987年4月28日公开的美国专利4,661,472。5．1987年8月25日公开的美国专利4,689,396。6．1989年7月25日公开的美国专利4,851,385。7．1993年3月30日公开的美国专利5,198,533。8．1996年1月2日公开的美国专利5,480,868。9．1992年11月26日公开的WO 92/20711。10．1995年1月5日公开的WO 95/00168。11．1995年2月16日公开的WO 95/04540。12．“戈那瑞林(Gonadorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)在水溶液中的稳定性”，V.J.Helm,B.W.Muller，药物研究，7/12,p1253-1256(1990)。13．“Des-Gly10-NH2-LH-RH-乙酰胺(Fertirelin)在水溶液中的新的降解产物”，J.Okada,T.Seo,F.Kasahara,K.Takeda,S.Kondo，药物科学杂志，80/2,p167-170(1991)。14．“促性腺素释放激素(LHRH)激动剂组氨瑞林(Histrelin)之溶液降解产物的表征”，A.R.Oyler,R.E.Naldi,J.R Lloyd,D.A.Graden,C.J.Shaw,M.L.Cotter，药物科学杂志，80/3,271-275(1991)。15．“非肠道的肽制剂天然促黄体素-释放激素(LHRH)和疏水类似物在水溶液中的化学和物理特性”，M.F.Powell,L.M.Sanders,A.Rogerson,V.Si，药物研究，8/10,p1258-1263(1991)。16．“LHRH的类似物醋酸那法瑞林(Nafarelin Acetate)在水溶液中的降解”，D.M.Johnson,R.A.Pritchard,W.F.Taylor,D.Conley,G.Zuniga,K.G.McGreevy，国际制药杂志，31,p125-129(1986)。17．“亮丙瑞林(Leuprolide)经皮吸收的增强”，M.Y.Fu Lu,D.Lee,G.S.Rao，药物研究，9/12,p1575-1576(1992)。18．Lutrepulse(静脉内(Ⅳ)注射用的醋酸戈那瑞林)，Physician’s DeskReference)，第50版，p980-982(1996)。19．Factrel(皮下或Ⅳ注射用的盐酸戈那瑞林)，Physician’s DeskReference，第50版，p2877-2878(1996)。20．Lupron(皮下注射用的醋酸亮丙瑞林)，Physician’s Desk Reference，第50版，p2555-2556(1996)。21．Lupron贮存液(贮存悬浮液用的醋酸亮丙瑞林)，Physician’s DeskReference，第50版，p2556-2562(1996)。22．“醋酸亮丙瑞林改善临床性能的药物操作”，H.Toguchi，国际医学研究杂志，18,p35-41(1990)。23．“由体外生物试验和液相层析评估促黄体素释放激素水溶液的长期稳定性”，Y.F.Shi,R.J.Sherins,D.Brightwell,J.F.Gallelli,D.C.Chatterji,J.of Pharmaceutical Science,73/6,p819-821(1984)。24．“肽液晶在水溶液中动力学组成和热力学稳定性呈反相关关系”，M.F.Powell,J.Fleitman,L.M.Sanders,V.C.Si，药物研究，11/9,p1352-1354(1994)。25．“由圆二色谱学测定的LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林的溶液行为”，M.E.Powers,A.Adejei,M.Y.Fu Lu,M.C.Manning，国际药物杂志，108,p49-55(1994)。26．“使用生物可降解的聚合物制备可贮存3个月的注射用醋酸亮丙瑞林微球体”，药物研究，11/8,p1143-1147(1994)。通过参考文献在相同的水平上将上述各个出版物，专利或专利申请所公开的内容全文掺入本文，就象各个独立的出版物，专利或专利申请的语言由参考文献特别地和独立地掺入本文一样。促黄体素-释放激素(LHRH)也已知为促性腺素释放激素(GnRH)，该激素是具有下列结构的十肽pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。该激素由下丘脑分泌并与垂体上的受体结合，释放出促黄体素(LH)和促滤泡激素(FSH)。LH和FSH刺激性腺合成类固醇激素。LHRH的大量类似物是已知的，包括那些作为激动剂和作为拮抗剂起作用的LHRH相关肽。[1-15]已知LHRH类似物可用于治疗激素依赖型疾病，如前列腺癌，良性前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫纤维瘤，青春期早熟或乳腺癌和作为避孕药。[8]对于重复给药后可减少能利用的受体数目从而抑制所产生的类固醇激素的激动剂LHRH相关化合物，和必需连续给药以持续抑制内源性LHRH的拮抗剂LHRH相关化合物而言，都优选持续性释放给药。[8]药物，尤其是肽药物经非肠道持续性释放有很多好处，本领域技术人员熟知使大量不同药物或其它有用的药剂持续性释放的植入装置的使用，典型的装置被描述于例如美国专利5,034,229；5,057,318；和5,110,596。这些专利中每一个所公开的内容都列入本文作为参考。通常，包括LHRH相关化合物的肽的口服生物利用率较低。[16-17]目前上市的用于非肠道注射的LHRH制剂、其类似物和相关化合物是水溶液，所述水溶液中含有相对低浓度的LHRH相关化合物(0.05-5mg/ml)，也可以含有如甘露糖醇或乳糖之类的赋形剂。[18-20]这种LHRH相关化合物制剂必需贮存在冰箱里或室温下短时间放置。经给药可在1-3个月的期间内持续性释放的LHRH相关化合物的可贮存制剂包括由分散在圆筒状的D,L-乳酸和乙醇酸共聚物基质中的含有15％LHRH相关化合物的皮下注射用制剂[1]和含有LHRH相关化合物和明胶的核心和D,L-乳酸和乙醇酸共聚物外壳的微粒的制剂。这些微粒悬浮于稀释剂中以供皮下或肌内注射。[21,26]这些产品必需贮存在室温或更低的温度下。已知LHRH相关化合物的含水制剂表现出化学和物理的不稳定性，并且照射后会降解。[12-16,22-25]显示出稳定性(t90约为5年)的制剂是在不超过室温(25℃)的温度下本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的不含水的肽化合物制剂，所述制剂含有： ａ）至少一种肽化合物；和 ｂ）至少一种不含水的质子溶剂。

【技术特征摘要】
US 1996-7-3 60/021,1291．稳定的不含水的肽化合物制剂，所述制剂含有a)至少一种肽化合物；和b)至少一种不含水的质子溶剂。2．权利要求1的制剂，所述制剂含有至少约10％(w/w)的肽化合物。3．权利要求1的制剂，所述制剂含有至少约30％(w/w)的肽化合物。4．权利要求1的制剂，其中所述肽化合物是LHRH相关化合物。5．权利要求4的制剂，其中所述肽化合物选自由亮丙瑞林、LHRH、那法瑞林和性瑞林组成之组。6．权利要求1的制剂，所述制剂经照射后仍是稳定的。7．权利要求1的制剂，所述制剂于37℃放置至少3个月仍是稳定的。8．权利要求1的制剂，所述制剂于37℃放置至少1年仍是稳定的。9．权利要求1的制剂，所述制剂适用于可植入的药物递送装置。10．权利要求1的制剂，其中所述的至少一种不含水的质子溶剂选自由PG、PEG和甘油组成之组。11．权利要求1的制剂，所述制剂形成凝胶。12．权利要求1的制剂，所述制剂另外还含有至少一种不含水的极性非质子溶剂。13．权利要求12的制剂，其中所述的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。14．权利要求1的制剂，所述制剂另外还含有水。15．权利要求1的制剂，所述制剂另外还含有选自由赋形剂、表面活性剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的至少一种。16．权利要求1的制剂，所述制剂基本上由溶于PG或PEG或其混合物中的约30％至约50％(w/w)的LHRH相关化合物醋酸亮丙瑞林组成。17．制备权利要求1的稳定的不含水的制剂的方法，所述方法包括将至少一种肽化合物溶解于至少一种不含水的质子溶剂中。18．权利要求17的方法，其中溶解了至少约10％(w/w)的肽化合物。19．权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB艾克霍夫，CL史蒂芬逊，SA陶，SJ普里斯特斯基，JC赖特，J里奥纳德，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]