普鲁泊福微滴制剂制造技术

无脂肪和甘油三酯的磷脂包衣普鲁泊福微滴制剂提供了延长时间周期而无脂肪超载的长效镇静剂。由于不会使细菌生长的养分，因此这些微滴制剂是抑菌剂和杀菌剂（例如自身灭菌），从而延长了保存期限。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及静脉麻醉剂普鲁泊福药物制剂。本专利技术背景本专利技术提供了基本上完全无脂肪或甘油三酯的磷脂包衣微滴形式的静脉麻醉药物普鲁泊福(2,6-二异丙基苯酚)的制剂。在脂肪(甘油三酯)超载是目前重要临床因素之时，该制剂为镇静剂的长期使用提供了有利条件。本专利技术制剂还被证明是抑菌剂和杀菌剂。普鲁泊福是疏水油，即水不溶的油。已将其掺入植物油乳剂中以克服其低水溶性问题并能够使其用作静脉麻醉剂。临床可用产品(PDR,1995)是无菌、无热源乳剂，该乳剂是由1.2％(W/V)卵磷脂(Diprivan)稳定的含有1％(W/V)普鲁泊福的白色的10％(W/V)大豆油在水中的乳剂。普鲁泊福的无菌药物组合物和它们在诱导麻醉中的用途均由Glen和James描述于美国专利U.S 4,056,635；4,452,817和4,798,846中。普鲁泊福/大豆油乳剂已广泛用于诱导和/或维持麻醉、维持监测麻醉护理以及在重症监护病房(ICU)中用于镇静。它产生快速起效的麻醉，在短期内便可恢复。有两个问题与在1％普鲁泊福/10％大豆油乳剂中使用植物油有关(1)经过长期ICU镇静的病人患高脂质血症，和(2)由于高脂含量和缺乏抗菌防腐剂产生细菌污染的危险。本专利技术提供了磷脂包衣的普鲁泊福微滴制剂(MD-普鲁泊福)，该制剂能在没有大豆油或其它脂肪或甘油三酯的情况下比当前临床有效产品以更高的净载重量(重量/体积)传递普鲁泊福。静脉施用的没有使用大豆油、脂肪或甘油三酯的普鲁泊福制剂是本专利技术的重要特征。Gottardis等人于1989年、De Sommer等人于1990年、Lindholm于1992年以及Eddleston和Shelly于1991年的研究已经证明当1％普鲁泊福/10％大豆油乳剂用作长期ICU镇静的唯一镇静剂时，甘油三酯超载便成为重要的问题。施用普鲁泊福/大豆油乳剂和作为其基础的Intralipid产品以完全同样的方式提高了血清中的脂。据报道，在ICU的镇静中，如果将普鲁泊福/大豆油乳剂与Ⅳ高营养物一起给予患者，则脂超载将超过患者清除Ⅳ脂肪的能力，导致“脂肪超载综合症”。相关的高脂血症能够导致胆红素水平升高、“脂肪肝”、肝损伤和其它不良后果。还注意到在代谢酶系统改变所造成的垂危患者中，脂耐量可被减少。每单位普鲁泊福输送较少脂肪的2％普鲁泊福乳剂的试验已被报道，(Ewart等人，1992；Dewabdre等人，1994)。静脉施用普鲁泊福制剂无细菌生长危险是本专利技术第二个重要特征。市售产品会生长细菌并存在细菌污染的危险，这是由于其甘油三酯的高含量和抗菌防腐剂的缺乏(Arduino等人，1991；Sosis和Braverman,1993；PDR,1995)。本专利技术的磷脂包衣普鲁泊福微滴无助于细菌生长，实际上，它是杀菌剂。用稳定的单层磷脂包覆的磷脂包衣普鲁泊福的微滴是大约0.1μm直径的油状液滴药物，本人较早的美国专利U.S 4,622,219和4,725,442，即在此作为参考引入的公开内容对其进行了描述。微滴制剂已由包括甲氧氟烷、异氟醚和维他命E的许多化合物来制备，本专利技术提供了使普鲁泊福无脂肪施用的微滴普鲁泊福制剂。附图简述附图用以说明本专利技术。附图说明图1是卵磷脂包衣的普鲁泊福微滴的图表代表。图2是本专利技术微滴普鲁泊福与常规普鲁泊福/大豆油乳剂相比，抑制吃惊反应持续时间作为普鲁泊福剂量的函数的图表说明。图3是本专利技术微滴普鲁泊福与常规普鲁泊福/大豆油乳剂相比，抑制复原反应持续时间作为普鲁泊福剂量的函数的图表说明。图4是本专利技术微滴普鲁泊福与常规普鲁泊福/大豆油乳剂相比，恢复时间作为普鲁泊福剂量的函数的图表说明，和图5是将本专利技术卵磷脂包衣的普鲁泊福微滴进行200倍稀释后(其中曲线A是葡萄糖/磷酸盐缓冲液的稀释液，曲线B是5％牛血清白蛋白的稀释液)，通过光散射减少测定其收缩动力学的图表说明。优选实施方案的描述普鲁泊福微滴的包覆原料可以选自本人的美国专利US 4,725,442(在此作为参考引入)5-7栏所述的脂类，特别是在A、B和C类中所述的磷脂。此外，微滴能够在葵烷存在下由有能力形成定向单层和双层的某些单甘油酯涂铺(Benz等生物化学和生物物理学报394:323-334,1975)。有用的单甘油酯实例包括(但不局限于此)如下1-单棕榈酰-(rac)-甘油(单棕榈精)1-单辛酰(rac)-甘油(单辛酸甘油酯)1-单油酰(rac)-甘油(18∶1，顺-9)(单油精)1-单硬脂酰(rac)-甘油(单硬脂精)磷脂酰胆碱(卵磷脂)是最实用的例子。得自于Pfanstiehl实验室Waukegan,IL的鸡蛋磷脂P123是药用级卵磷脂，该卵磷脂含有一些磷脂酰基乙醇胺和胆固醇。此外，购自于Avanti Polar Lipids、Alabaseter、Alabama的硬脂酰基-、二肉豆蔻酰基-和二棕榈酰基-卵磷脂是药用级的，它们可以通过试验显示所得产物在温度范围内具有所需物理稳定性后使用。普鲁泊福微滴的制备需要强烈的机械搅拌或高速剪切。实验室规模制备本专利技术普鲁泊福微滴的优选方法是用探针超声波发生器进行超声处理。在工业规模生产中，优选微流化(微流体Corp.,Newton,MA02164)。该方法通过液体反向喷射的碰撞产生高切力。其设备由Mayhew等在生物化学和生物物理学报775:169-174,1984中描述。另一种工业规模的处理器包括(但不局限于此)Gaulin和Rannie匀浆器(APV Gaulin/Rannie匀浆器，St,Paul,Minnesota)。下列实施例进一步描述了本专利技术。在这些实施例中，将用HCl调节pH至7.0的由300mM葡萄糖、2mMNa2HPO4组成的含水葡萄糖/磷酸盐缓冲液用作微滴普鲁泊福制剂的含水赋形剂，以进行制品的稀释和进行体外试验。通过用Beckman334梯度液相层析系统对甲醇萃取液进行HPLC分析来测定制品和体外试验中的普鲁泊福浓度，参数如下流动相-甲醇/水65％/35％(v/v)；流速-1.5mL/min；UV检测器(271nm)；Whatman Partisil 50DS-3柱(25cm)；注射体积-50μL。除非另有说明，本文所述所有份数和百分率均为每单位体积的重量(w/v)，其中作为分母的体积代表系统的总体积。直径的大小用毫米(nm=10-3米)、微米(μm=10-6米)、纳米(nm=10-9米)、或埃单位(=0.1nm)表示。体积用升(L)、毫升(mL=10-3L)和微升(μL=10-6L)表示。稀释液按体积计。以摄氏表示所有温度。本专利技术组合物可以包括基本上由或由所述物质组成，以及方法可以包括基本上由或由具有所述物质的所述步骤组成。实施例1(普鲁泊福微滴制剂)室温下，将卵磷脂(0.328gm、Pfanstiehl实验室的鸡蛋磷脂P123Waukegan,IL)、葡萄糖/磷酸盐缓冲液(9.0mL)和2,6-二异丙基苯酚(1.0mL、普鲁泊福、97％、Aldrich Chemical Co.St.Louis,MO)置于悬浮在水浴上的玻璃试管中，通过型号为W185D的带有微头部的热系统-超声(Plainview,NY)Sonifier细胞分离器对其超声处理。因为纯油状态的普鲁泊福是刺激性的，因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
从２００埃至１微米直径的微滴，该微滴无脂肪和甘油三酯并且实质上由磷酸脂稳定层包覆的普鲁泊福球体组成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DH海恩斯，
申请(专利权)人：研究三角药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]