一种疫苗组合物，包含白喉（Ｄ）、破伤风（Ｔ）和无细胞百日咳（Ｐａ）抗原和一种佐剂，其中：每０．５ｍｌ剂量的批疫苗的Ｄ浓度不超过５Ｌｆ且优选１－４Ｌｆ、更优选约２Ｌｆ；每０．５ｍｌ剂量的批疫苗的Ｔ浓度不超过１０Ｌｆ且优选２．５－７．５Ｌｆ、更优选约５Ｌｆ且Ｐａ成分包括ＰＴ（百日咳类毒素）、ＦＨＡ（丝状血细胞凝集素）和ｐｅｒｔａｃｔｉｎ（６９Ｋ）；其中每０．５ｍｌ剂量的批疫苗的ＰＴ浓度不超过１０μｇ且优选２－１０μｇ、更优选约８μｇ；每０．５ｍｌ剂量的批疫苗的ＦＨＡ浓度不超过１０μｇ且优选２－１０μｇ、更优选约８μｇ；且６９Ｋ的浓度为每０．５ｍｌ剂量的批疫苗中不超过４微克且优选范围为每０．５ｍｌ剂量的批疫苗中有０．５μｇ－３μｇ、更优选２－３μｇ、更优选约２．５μｇ。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新型疫苗制品，它包括低剂量的百日咳博德特氏杆菌的69kda外膜蛋白质(下文称作‘69K’或‘69K抗原’或pertactin，它公开在欧洲专利0162639中；重组69K(P69)已经由NFFairweather等在1990年9月26-28日的“百日咳专题讨论会”(Bethesda)上进行了描述)。本专利技术特别涉及一种含有一种以上抗原的疫苗、尤其是一种多价疫苗，即本专利技术特别涉及用于改善或治疗一种以上疾病情况的疫苗、其中存在低剂量的69K。本专利技术还涉及这类疫苗的生产和在药物中的应用。公知69K是一种用于有效预防百日咳的无细胞百日咳疫苗(Pa疫苗)的重要成分。Keitel,W.等于1996年5月在美国国家健康研究院(NIH)公布了在健康成人中进行的5种无细胞百日咳疫苗的剂量反应研究结果。含有69K的疫苗包括“三价”疫苗，该疫苗包括抗白喉(D)、破伤风(T)和百日咳(Pa)的抗原，该疫苗已经记载在意大利和瑞典进行的临床试验中并且该疫苗已经进行了销售[例如商标名为INFANRIX-DTPa(SmithKline Beecham Biologicals)]。一般来说，这类疫苗的百日咳成分包括百日咳类毒素(PT)、丝状血细胞凝集素(FHA)和69K。在INFANRIX-DTPa(商标名)中，D∶T∶PT∶FHA∶69K的量一般为每0.5ml剂量的批疫苗25Lf∶10Lf∶25μg∶25μg∶8μg。其它包括69K的多价疫苗也是公知的，例如WO93/24148中记载了含有抗肝炎B的抗原和抗白喉、破伤风和百日咳的抗原(Hep B、DTPa)的疫苗。在这类制品中，每0.5ml剂量的批疫苗中给出的D∶T∶PT∶FHA∶69K的量为25Lf∶10Lf∶25μg∶25μg∶8μg。目前已经发现一种含有各自为低剂量的白喉类毒素(D)、破伤风类毒素(T)、PT、FHA和69K的白喉、破伤风和百日咳疫苗(本文将这类低剂量的制品缩写为dtpa疫苗)可维持一种预防百日咳的能力(并且在这方面非常有效)、同时具有表现出罕见的低反应原性的优点。在本文所述的限定范围内，当将这类疫苗给予人体受试体时是安全的，并且这类疫苗可诱发快速保护作用而免受感染。在含有dtpa和其它抗原的疫苗组合物中，已经发现没有干扰，即这类疫苗没有表现出免疫原性的损失、且当将它们给予人体时是有效的。本专利技术的疫苗特别适合于在预先给予一种或多种(一般最高约为3)剂量的疫苗后作为加强剂量给予儿童，所述的预先给予的疫苗含有较高剂量的D、T、和Pa抗原，诸如上述的INFANRIX-DTPa疫苗(每0.5ml剂量的批疫苗中D∶T∶PT∶FHA∶69K=25Lf∶10Lf∶25μg∶25μg∶8μg)。对于对成人和青少年进行给药来说，本专利技术的疫苗也具有很高的价值。因此，本专利技术提供了一种包括各自为低剂量的抗原D、T、PT、FHA和69K的疫苗组合物(即dtpa疫苗组合物)。可以理解的是用一种合适的载体或佐剂来配制本专利技术的疫苗组合物。所谓dtpa疫苗或dtpa疫苗组合物指的是在一种剂量中每0.5ml剂量的批疫苗的D浓度不超过5Lf且优选1-4Lf、更优选约2Lf；每0.5ml剂量的批疫苗的T浓度不超过10Lf且优选2.5-7.5Lf、更优选约5Lf；每0.5ml剂量的批疫苗的PT浓度不超过10μg且优选2-10μg、更优选约8μg；每0.5ml剂量的批疫苗的FHA浓度不超过10μg且优选2-10μg、更优选约8μg；且69K的浓度为每0.5ml剂量的批疫苗中不超过4微克且优选范围为每0.5ml剂量的批疫苗0.5μg-3μg。在该疫苗中更优选的69K的浓度为每0.5ml剂量的批疫苗2-3μg、更优选约为2.5μg pertactin。在一个方面中，本专利技术的疫苗组合物可以在每0.5ml剂量的批疫苗中(例如)包括(约)PT(2.5μg)、FHA(2.5μg)、69K(0.8μg)。在一个优选的方面中，本专利技术的疫苗组合物在每0.5ml剂量的批疫苗中包括(约)PT(8μg)、FHA(8μg)、69K(2.5μg)。在一个特别优选的方面中，本专利技术的疫苗组合物在每0.5ml剂量的批疫苗中包括(约)PT(8μg)、FHA(8μg)、69K(2.5μg)、D(2Lf)和T(5Lf)。将这些内容用于下面报导的‘dtpa 005’研究中。在另一个优选的方面中，本专利技术的疫苗组合物含有的D成分的量增加至2.5LF。在一个进一步优选的方面中，dtpa三成分疫苗组合物的组成如下PT8μgFHA 8μg69K 2.5 μg白喉类毒素＞=2IU破伤风类毒素＞=20IUAl盐0.3mg苯氧基乙醇2.5mg将上述内容用于青少年中称作‘dtpa 003’的研究中，其结果列在下面。可选择的是PT成分可以是重组的(例如欧洲专利申请EP0306318、EP0322533、EP0396964、EP0322115和EP0275689中所述)或PT成分可以是类毒素样的、例如EP0515415中所述。还参见EP0427462和WO91/12020中所述的百日咳抗原的制备的内容。在一个进一步的方面中，本专利技术提供了一种包括dtpa(如上文所定义)以及一种或多种附加抗原、特别是抗肝炎B(Hep B)抗原的疫苗组合物(即一种Hep B-dtpa疫苗)。除将如上文所定义的各自为低剂量的D、T、PT、FHA和69K用于本制品中之外，这类多价疫苗一般如WO93/24148中所述。正如WO93/24148中所述，优选的肝炎B抗原是乙型肝炎表面抗原。乙型肝炎表面抗原的剂量一般在每0.5ml剂量的批疫苗5-20μg的范围。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的制品已经充分公开。例如参见Harford等在《生物学标准研究进展》(Develop.Biol.Standard)54,125页(1983)、Gregg等在《生物技术》(Biotechnology)5,479页(1987)、EP-A-0226846、EP-A-0299108及其中的参考文献中所述。本文中所用的表达的‘乙型肝炎表面抗原’或‘HBsAg’包括显示HBV表面抗原的抗原性的任意HBsAg抗原或其片段。可以理解的是除HBsAg抗原的226个氨基酸序列外(参见Tiollais等，《自然》(Nature),317,489(1985)及其中的参考文献)，如果需要，本文所述的HBsAg还可以含有上述参考文献中和EP-A-0278940中所述的全部或部分前-S序列。本文所述的HBsAg还指的是变体，例如WO91/14703中所述的‘逃避突变体’。在另一个方面中，HBsAg可以含有欧洲专利申请号0414374中所述的L*蛋白质，也就是说，一种氨基酸序列由肝炎B病毒大(L)蛋白质(ad或ay亚型)的部分氨基酸序列组成的蛋白质，其特征在于蛋白质的氨基酸序列的组成如下(a)所述L蛋白质的残基12-52、随后是残基133-145、随后是残基175-400；或(b)所述L蛋白质的残基12、随后是残基14-52、随后是残基133-145、随后是残基175-400。HBsAg还指的是EP0198474或EP0304578中所述的多肽。HBsAg一般是颗粒形式。它可以单独含有S蛋白质或可以作为复合颗粒、例本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种疫苗组合物，包含白喉(D)、破伤风(T)和无细胞百日咳(Pa)抗原和一种佐剂，其中每0.5ml剂量的批疫苗的D浓度不超过5Lf且优选1-4Lf、更优选约2Lf；每0.5ml剂量的批疫苗的T浓度不超过10Lf且优选2.5-7.5Lf、更优选约5Lf且Pa成分包括PT(百日咳类毒素)、FHA(丝状血细胞凝集素)和pertactin(69K)；其中每0.5ml剂量的批疫苗的PT浓度不超过10μg且优选2-10μg、更优选约8μg；每0.5ml剂量的批疫苗的FHA浓度不超过10μg且优选2-10μg、更优选约8μg；且69K的浓度为每0.5ml剂量的批疫苗中不超过4微克且优选范围为每0.5ml剂量的批疫苗中有0.5μg-3μg、更优选2-3μg、更优选约2.5μg。2．一种根据权利要求1的疫苗组合物，具有下列组成每0....
【专利技术属性】
技术研发人员：P·弗罗伦特，J·斯特芬尼，C·范德卡瑟里，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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