用氨基酸/环糊精组合稳定酸敏苯并咪唑制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包括或由以下物质组成：作为活性成分的苯并咪唑衍生物，以及作为赋形剂的至少一种环糊精和至少一种氨基酸。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稳定的药物组合物，其包括水分和作为药物活性成分的酸敏苯并咪唑衍生物(如奥美拉唑)以及作为赋形剂的氨基酸和环糊精，本专利技术还涉及制备此等药物组合物的方法。奥美拉唑(5-甲氧基-2-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基-甲基-亚硫酰基)-1H-苯并咪唑)是胃酸分泌的有效抑制剂，而且具有强的抗溃疡活性。已知的是，奥美拉唑在酸性和中性pH条件下快速分解。另外，水分、有机溶剂和UV-照射也都可加速奥美拉唑的分解，使溶液及固体形式的该物质变色。例如，奥美拉唑在pH低于4的水溶液中的半衰期为10分钟，但在pH为6.8时为18小时，而在pH为11时则为约300天(M.Mathew及其同事，Drug Dev.Ind.Pharm.，21，965，1995)。有报道称该药物在碱性条件下是稳定的(Pilbrant A和Cederberg C.Scand.J.Gastroenterology，Suppl.108，113-120(1985))。根据A.Brandstrom及其同事(Acta Chem.Scand.43，536，1989)，奥美拉唑的酸催化分解动力学是非常复杂的，主要的分解作用遵循相当复杂的二级反应。已有人描述了稳定酸不稳定化合物、特别是奥美拉唑的方法。一些专利申请(USP-5232706、EPA-0567201 A2、EPA-0519144A1、EPA-0496437 A2、USP-5385739、DEA-1204363和EPA-0247983 B1)提出了克服该稳定性问题的常规方法，其是在芯和肠溶包衣层之间施用惰性保护层。所述芯包括药物活性物质(奥美拉唑)或其盐、碱或酸中和添加剂、碱性盐或它们的组合。奥美拉唑的重吸收在上十二指肠中进行。因此，为保证足够高的生物利用度，必须确保在通过幽门后快速和完全释放活性成分。为此，在奥美拉唑上施用肠溶包衣，即、耐受胃液的材料，该材料一方面在胃的酸环境(pH约为1-3)中是不溶的，但另一方面可在十二指肠的弱酸至弱碱性区域(pH＞5.5)中溶解。但是，普通的肠溶包衣是由酸性化合物制成的。如果包含奥美拉唑的芯用常规肠溶包衣包覆，但没有底包衣的话，奥美拉唑会由于与包衣直接或间接接触而快速分解，其结果是，制剂变色。虽然奥美拉唑对有机溶剂的敏感性是已知的，但有人使用丙酮和二氯甲烷(EPA-0496437 A2、EPA-0567201 A2)或丙酮和乙醇(USP-5385739、EPA-0519144 A1)作为片剂的肠溶包衣。该处理方法在肠溶包衣加工或长期储存期间会损坏活性成分。所有已知的方法都包括复杂的多步操作，导致最终产品价格昂贵，而且该产品必须在防潮包装中储存在特定的条件下。DE-427785 A1、DE-3427786 A1、DE-3427787 A1试图通过不同的方法来解决奥美拉唑的稳定性问题。在较高的温度下，使奥美拉唑和β-环糊精(CD)或β-环糊精的衍生物(羟丙基环糊精)在96％乙醇中反应15小时。在冷却时，分离出白色晶体物质，据信该晶体物质为奥美拉唑/β-CD的包含复合物。但是，在有96％乙醇存在时，15小时的较高温度会使奥美拉唑大部分分解，由此导致在分离的产物中几乎没有活性成分的存在。众所周知的是，乙醇是一种竞争性环糊精复合物形成剂。使用上述方法仅能从96％乙醇系统中分离出晶体状乙醇/β-CD复合物(Otagiri，M.等人，Acta Pharm.Suetica 21，357(1984)；Pitha，J.和Hoshiro，T.Int.J.Pharm 80，234(1992))。WO 93/13138公开了稳定酸敏苯并咪唑的方法，更具体而言是稳定药物组合物中的奥美拉唑，该组合物包括奥美拉唑的环糊精复合物、保护性惰性层和肠溶包衣。在碱性氢氧化物、碱性盐、胺或缓冲剂存在时，奥美拉唑与环糊精或其衍生物在30-70℃下在均匀溶液系统中反应1-30分钟。冷却至室温后，在4℃下使反应溶液静置3-15小时，以形成奥美拉唑/环糊精复合物。该经分离的包含复合物用一些冷水洗涤几次，以完全除去在包含复合物上残余的碱性组分。另外，通过喷雾干燥、冻干或真空蒸发，可从反应溶液中除去水，分离出作为稳定化合物的包含复合物粉末。在现有技术中，由奥美拉唑和碱性物质制成的芯以及由奥美拉唑和环糊精制成的包含复合物，在没有氨基酸时，都不够稳定。惰性保护层是必须的，以保证奥美拉唑的稳定性，而且在储存最终产品时需要特定的防潮包装。本专利技术的主要目的是通过形成苯并咪唑/环糊精包含复合物来保证作为活性成分的苯并咪唑如奥美拉唑的稳定。现已发现，在有氨基酸存在时与环糊精如β-环糊精复合，可使苯并咪唑如奥美拉唑稳定。而且还发现，在此情况下，令人惊奇的是不必使用另外的惰性或肠溶层来保护包含苯并咪唑/环糊精复合物及氨基酸的颗粒或芯。用肠溶包衣层包衣芯仅是任选的。因此，本专利技术中所述的问题是通过一种药物组合物来解决的，该组合物包括或由以下物质组成-作为活性成分的苯并咪唑衍生物，以及作为赋形剂的-至少一种环糊精和-至少一种氨基酸。本专利技术提供了一种新型的苯并咪唑药物组合物，其具有稳定性高和制造简单的特点。苯并咪唑衍生物可以是在有水分存在、特别是在pH小于等于11、尤其时小于等于7时分解的化合物。这些苯并咪唑衍生物的例子是奥美拉唑、兰索拉唑(lansoprazole)、leminoprazole、rabeprazole和泮托帕唑(pantoprazole)。奥美拉唑是优选的。另外，本专利技术的具体实施方案涉及一种药物组合物，其中包含复合物形成剂是β-环糊精、单或多烷基化的β-环糊精、单或多羟烷基化的β-环糊精或γ-环糊精，优选β-环糊精。可用于本专利技术药物组合物中的氨基酸是碱性氨基酸，优选为精氨酸、赖氨酸或羟基赖氨酸，特别是L-精氨酸、L-赖氨酸、或L-羟基赖氨酸；碱性二肽或药物学上可接受的碱性氨基酸衍生物。本专利技术的具体实施方案还涉及一种药物组合物，其中奥美拉唑与环糊精的摩尔比为1-10，优选为1-2。本专利技术的具体实施方案还涉及一种药物组合物，其中氨基酸(优选L-精氨酸)与奥美拉唑的摩尔比为0.5-10，优选为1-1。本专利技术的具体实施方案还涉及一种药物组合物，其中该组合物为粉末剂、丸剂或颗粒剂，可任选地加工成片剂。根据本专利技术的药物组合物的特征在于，粉末剂、颗粒剂或丸剂的颗粒不用肠溶包衣来包衣。但是，粉末剂、颗粒剂或丸剂可包含在胶囊中，该胶囊可任选地包覆肠溶包衣。另外，粉末剂、颗粒剂或丸剂的颗粒可具有肠溶包衣，并任选地包含在胶囊中，而该胶囊则不包覆肠溶包衣。作为肠溶包衣材料的例子，可使用聚合物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或水基聚合物分散体，如商品名为EudragitL(Rohm Pharma)的已知化合物或类似化合物。肠溶包衣层可任选地包含药物学上可接受的增塑剂，如邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。在肠溶包衣层中还可包括分散剂如滑石、着色剂、以及颜料。另外，本专利技术所述的问题还可通过制备本专利技术之药物组合物的方法来解决，其中(i)用水润湿并混合苯并咪唑衍生物、至少一种环糊精、以及至少一种氨基酸，(ii)干燥所得的混合物。本专利技术所述的问题还通过制备本专利技术之本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包括或由以下物质组成： －作为活性成分的苯并咪唑衍生物，以及作为赋形剂的 －至少一种环糊精和 －至少一种氨基酸。

【技术特征摘要】
EP 1997-3-13 97104200.71.一种药物组合物，其包括或由以下物质组成-作为活性成分的苯并咪唑衍生物，以及作为赋形剂的-至少一种环糊精和-至少一种氨基酸。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述苯并咪唑衍生物选自于在有水分存在、特别是在pH小于等于11、尤其时小于等于7时分解的苯并咪唑衍生物。3.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中，所述苯并咪唑衍生物是奥美拉唑。4.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中，所述环糊精是β-环糊精、单或多烷基化的β-环糊精、单或多羟烷基化的β-环糊精或γ-环糊精。5.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中，所述环糊精是β-环糊精。6.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中，所述氨基酸是碱性氨基酸、碱性二肽或药物学上可接受的碱性氨基酸衍生物，优选为精氨酸、赖氨酸或羟基赖氨酸，特别是L-精氨酸、L-赖氨酸、或L-羟基赖氨酸。7.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中，奥美拉唑与环糊精的摩尔比为1-10，优选为1-2。8.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中，氨基酸(优选L-精氨酸)与奥美拉唑的摩尔比为0.5-10，优选为1-1。9.如任一前述权利要求所述的药物组合物，其可为粉末剂、丸剂或颗粒剂，并可任选地加工成片剂。10.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡林克洛克斯，玛丽昂库切拉，维尔弗里德菲舍尔，
申请(专利权)人：赫克萨尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]