用于控制释放活性物质的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及能够口服给药的药物组合物，允许至少一种活性物质的控制释放，该组合物含有ａ）所述的至少一种活性物质，ｂ）相对组合物总重而言的５至６０重量％的至少一种赋形剂，选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与类脂基质的混合物、但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外，ｃ）相对组合物总重而言的５至５０重量％的至少一种碱化剂，该碱化剂在生理ｐＨ条件下可溶于水相，选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐。本发明专利技术还涉及所述组合物的制备方法、含有至少一层该组合物的多层药物组合物、以及所述多层组合物的制备方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物及其制备方法，该药物组合物能够口服给药，允许药学活性物质的控制释放。目前，人们的目标之一是探索开发这样的药物组合物，能够通过口服给药来控制药学活性物质的释放，以使能够按几个日剂量服药，理想的情况是每日服药一次。口服给药过程中活性物质的释放能够通过基质型药物组合物的方式加以控制。根据所用赋形剂的不同，确定三种类型的基质是可能的惰性、亲水性和亲脂性基质。将用于这些不同类型基质的赋形剂结合起来，也可以制备出混合基质。惰性基质包含本质上属于热塑性聚合物种类的赋形剂。它们对生物组织、制剂中的其他赋形剂和活性物质是惰性的。它们在胃肠道液中是不可溶和不消化的。其中，可以被提到的有聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯基乙酸酯/氯乙烯共聚物、聚异丁烯酸甲酯、聚酰胺、聚硅氧烷、乙基纤维素、聚苯乙烯等等。一般来说，它们的使用浓度范围为20至95％。亲水性基质包含胶凝赋形剂，后者可以分为三类纤维素衍生物(羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等等)、非纤维素类多糖(半乳甘露聚糖、瓜尔胶、角豆树胶、阿拉伯胶、梧桐树胶、琼脂、藻酸盐等等)和丙烯酸聚合物(卡波泊尔(carbopol)934P和974P等等)。一般来说，它们的使用浓度为20至70％。类脂基质包含四种类型的脂肪赋形剂甘油酯(单、二或三甘油酯硬脂精、棕榈精、月桂精、甘油三肉豆蔻酸酯、氢化蓖麻油或棉子油、甘油棕榈硬脂酸酯(precirol)等等)、脂肪酸和醇(硬脂酸、棕榈酸或月桂酸；硬脂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇，等等)、脂肪酸酯(丙二醇和蔗糖的单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯等等)和蜡(白蜡、抹香鲸蜡等等)。一般来说，它们的使用浓度为10至50％。药物组合物中基质赋形剂的存在在多数情况下使延缓活性物质通过包埋方法的释放成为可能。不过，这些基质赋形剂不总是使充分延缓活性物质的释放或得到所需理想的释放情形成为可能。例如，当基质型药物组合物含有一种必须在胃中被强制释放的物质时，该活性物质历经足够长时间的释放不仅取决于组合物中所用赋形剂的类型，还取决于药物组合物在胃中的停留时间。因此，有若干文献都提到了浮动基质片的使用。特别是专利EP 205336描述了用于控制释放活性物质的药物组合物，该组合物包含一种混合基质，该基质是由纤维素的醚和聚丙烯酸、其衍生物之一或它们药学上可接受的盐的混合物得到的，该组合物另外还包含相对于基质赋形剂总重而言10至50重量％的泡腾发泡剂。泡腾发泡剂使药物组合物在胃液中浮动成为可能，从而延长了在胃中的停留时间。泡腾发泡剂是一种碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，它优选与一种有机酸结合使用。不过，在胃液中浮动并不解决其他在活性物质从基质药物组合物中的释放控制中观察到的问题。实际上可以证明，充分延长活性成分的释放所需基质赋形剂的量是过高的，并可使剂型的制备成为不可能的或过于昂贵。而且，某些活性物质的释放在很大程度上因pH而异。例如，某些活性物质在胃中一点也不释放，但却在胃肠道的其他部位中释放。另外，对胃肠道的同一部位来说，组合物是否与膳食一起服下也决定了释放情形将是不同的。对释放取决于环境pH的活性物质来说，因此需要找到新颖的基质组合物，该组合物使调节释放速率成为可能，以使活性物质能够以同一速率释放，而与介质的pH无关。最后，很常见的是，活性成分从基质中释放的情形随时间呈现不规则性，也就是说，释放动力学不是零级的，而是时间的平方根的函数。零级动力学释放相当于随时间的规则而恒定的释放，为了保证规则和持久的治疗作用，这一点是迫切需要的。并且，能够通过口服途径将一种给药后立即释放的活性物质与给药后逐渐并规则释放的同一种或第二种活性物质同时给药，这在治疗学上也是越来越有利的。在同一种活性物质同时给药用于立即释放和延迟释放的情况下，有可能快速释放足够剂量的活性物质，从而引发所需的作用，并通过该活性物质的逐渐与延迟释放来保持该作用。在一种活性物质立即释放而另一种活性物质逐渐释放的情况下，有可能通过药代动力学迥异的两种活性物质得到结合的治疗作用。在这方面，已描述过口服给药的固体药物组合物，它们在单一单位中结合了表现为立即释放的一部分和表现为延迟释放的一部分。不过，这些组合物所需的制备方法在技术上是非常复杂的和/或不能使全部活性物质都得到所需的释放情形。我们现已令人惊奇地发现了新颖的药物组合物，该组合物能够口服给药，允许药学活性物质的控制释放，以致经过相当长的时间后仍观察到了令人满意的治疗作用，例如每日仅服一剂或甚至两剂。特别是按照本专利技术的组合物不需要过量的基质赋形剂，并允许活性物质在至少12小时内的规则和连续的释放。另外，我们还发现，在所要口服给药的单一单位中，这些新颖的控释药物组合物能够与一种用于同一种或另一种活性物质的立即释放的药物组合物结合使用。本专利技术因此涉及药物组合物，该组合物能够口服给药，允许至少一种活性物质的控制释放，该组合物含有a)所述的至少一种活性物质，b)相对组合物总重而言的5至60重量％的至少一种赋形剂，选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与惰性基质的混合物，但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外，c)相对组合物总重而言的5至50重量％的至少一种碱化剂，该碱化剂在生理pH条件下可溶于水相，选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐。本专利技术由附图说明图1至图5进行具体阐述图1由西替利嗪(立即释放)/伪麻黄碱(控制释放)双层片得到的伪麻黄碱的生物利用度曲线；图2曲匹地尔的体外释放动力学；不含碱化剂的基质片；图3曲匹地尔的体外释放动力学；含有碱化剂的基质片；图4氢可酮的体外释放动力学；含有与不含碱化剂的基质片；图5由包衣基质片得到的曲匹地尔的生物利用度。按照本专利技术的药物组合物含有从惰性、亲水性与亲脂性基质中选择的基质赋形剂。按照本专利技术，可以使用的惰性基质例子有聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯基乙酸酯/氯乙烯共聚物、聚异丁烯酸甲酯、聚酰胺、聚硅氧烷、乙基纤维素、聚苯乙烯等等。按照本专利技术，可以使用的亲水性基质例子有纤维素衍生物(羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等等)、非纤维素类多糖(半乳甘露聚糖、瓜尔胶、角豆树胶、阿拉伯胶、梧桐树胶、琼脂、藻酸盐等等)和丙烯酸聚合物(卡波泊尔934P和974P等等)。按照本专利技术，优选使用的亲水性基质为羟丙基纤维素，例如METHOCEL K或E。羟丙基甲基纤维素类型的赋形剂在根据本专利技术的组合物中的含量相对于组合物的总重而言，优选为5至60重量％。按照本专利技术，可以使用的类脂基质例子有甘油酯(单、二或三甘油酯硬脂精、棕榈精、月桂精、甘油三肉豆蔻酸酯、氢化蓖麻油或棉子油、甘油棕榈硬脂酸酯等等)、脂肪酸和醇(硬脂酸、棕榈酸、月桂酸；硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇，等等)、脂肪酸酯(丙二醇和蔗糖的单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯等等)和蜡(白蜡、抹香鲸蜡等等)。基质赋形剂也可以是混合物的形式。不过，本专利技术的药物组合物不包括含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物。按照本专利技术，可以使用的碱化剂在生理pH条件下应当是可溶于水相的，以产生所需的作用。碱化剂可以选自碱金属或碱土金属本文档来自技高网...

【技术保护点】
能够口服给药的药物组合物，允许至少一种活性物质的控制释放，该组合物含有ａ）所述的至少一种活性物质，ｂ）相对组合物总重而言的５至６０重量％的至少一种赋形剂，选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与惰 性基质的混合物，但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外，ｃ）相对组合物总重而言的５至５０重量％的至少一种碱化剂，该碱化剂在生理ｐＨ条件下可溶于水相，选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠 以及有机酸的碱式盐。

【技术特征摘要】
BE 1997-3-14 97002251.能够口服给药的药物组合物，允许至少一种活性物质的控制释放，该组合物含有a)所述的至少一种活性物质，b)相对组合物总重而言的5至60重量％的至少一种赋形剂，选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与惰性基质的混合物，但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外，c)相对组合物总重而言的5至50重量％的至少一种碱化剂，该碱化剂在生理pH条件下可溶于水相，选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该活性物质选自伪麻黄碱、efletirizine、曲匹地尔和氢可酮、它们的旋光异构体或药学上可接受的盐。3.根据权利要求1和2中任一项的药物组合物，其特征在于该基质赋形剂是羟丙基甲基纤维素类型。4.根据权利要求1至3中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物另外含有其他一种或多种药学上可接受的赋形剂。5.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D法那拉，M比瓦尔，A伯盖勒，M德勒斯，
申请(专利权)人：UCB公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]