用于预防局部缺血心脏病的制剂制造技术

ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［１３］ＳＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－＊ 本发明专利技术涉及一种用于预防次级并发症，局部缺血心脏病的制剂，其包括一种具下式的作为活性成分的化合物：本制剂可以通过抑制动脉硬化患者的动脉壁斑（内膜增厚）的破坏来预防各种次级局部缺血心脏病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过抑制动脉壁斑(plaque)(内膜增厚)的破裂，来预防患有动脉硬化患者的各种继发性局部缺血心脏病。动脉硬化是局部缺血的一种主要损伤。在动脉硬化的初级阶段，根据动脉部位的不同，可以观察到损伤的组成有所不同，由冠状动脉平滑肌细胞引起的弥散性内膜增厚甚至可以发生在十几岁的年龄。随着年龄的增加，增厚逐渐发展，最终发展成为斑，其是一种发生于动脉腔内并占据相当面积的动脉粥样硬化损伤。美国心脏协会根据斑成分的变化将斑分为六个类型，并规定脂质蓄积是斑形成和发展的首要和主要机制(Stary，H.C.，Circulation，92，pp.1335-1374(1995))。最近有人阐述，急性冠状综合症(例如不稳定的心绞痛或急性心肌梗塞)的发作与由于斑成分的不稳定所导致的斑破裂有密切关系，而不是由于严重的血管狭窄(Falk，E.等人，Circulation，92，pp.657-671(1995))。据说，根据斑的成分，将斑分为难破裂型(稳定型斑)和另一种易破裂类型(不稳定型斑)。稳定型斑主要由细胞外的基质成分，例如纤维和细胞成分(如平滑肌细胞)组成，并具有一个相当厚的纤维性的覆盖层，其将小规模的脂质沉积(如果有的话，是在内膜的深部)覆盖起来。另一方面，不稳定型斑主要是由脂质成分(例如胆甾醇酯)组成，其中可见大噬菌体或炎症细胞的浸润，并且其中有非常薄和脆弱的纤维性的覆盖层覆盖着血管的腔侧(Falk，E.等人，Circulation，92，pp.657-671(1995))。通过不稳定型斑的破裂其将损伤到斑的深部，由此，动脉粥样化的糊状物将与血管接触，诱发血栓，并且在动脉粥样化的中心血栓形成迅速发展，其导致了血管闭合以及随后的心脏病事件的发生(Fuster，V.等人，N.Eng.J.Med，326，pp.242-250以及310-318(1992))。不仅是在冠状动脉，由动脉硬化的斑破裂引起的血栓部分以栓子的形式转移上游的好血管处，在那里形成血栓，其与局部缺血疾病(例如暂时性局部缺血侵害，脑梗塞或外周动脉血栓)的发作密切相关。基于以上问题，本专利技术采用用于动脉硬化的兔子或仓鼠模型进行了筛选，并找到了有效的化合物，在此基础上完成了本专利技术。更具体地，本专利技术直接涉及一种基于对斑稳定作用的预防局部缺血心脏病的制剂，其包含由下式代表的化合物作为活性成分。 由式(I)代表的本专利技术化合物(这里称为本专利技术化合物)在用于动脉硬化的仓鼠模型中，在不低于血胆甾醇水平的的低剂量下可以抑制动脉壁上脂质的沉积。此模型中的脂质沉积据说是初级的损伤，其中的单细胞衍生大噬菌体可以储藏胆甾醇酯，形成泡沫状的细胞，后者可以沉积在血管中(Mark C.Kowala等人，动脉硬化和血栓形成，13，pp.435-444(1993))。一般认为，本专利技术化合物的ACAT抑制作用主要归于本专利技术化合物通过大噬菌体抑制胆甾醇，然而，在前述的单细胞向细胞壁的粘附以及大噬菌体形成的步骤中，通常认为还有另一种作用机制，例如抑制白三烯合成和促进前列环素的生成。从这个作用可以明显地看到，本专利技术化合物从早期即可以抑制血管壁上脂质的沉积，它是斑改善最明显和最初的作用机制。在本专利技术中采用的负荷胆甾醇兔子的动脉硬化治疗模型中，在动脉粥样化的生长期，使普通的颈动脉发生病理改变，其中的随着富含脂质成分(主要由大噬菌体组成)的不稳定型斑的发展，内膜逐渐增厚。本专利技术化合物抑制此时期的斑生长，并显示出抑制内膜增厚的活性。这个阶段的主动脉弓处于完整斑阶段，其中的内膜增厚已经接近结束。从病理上来看，大噬菌体和许多平滑肌细胞混合在一起，细胞内外富集了脂质成分，并形成了不完整斑的纤维性覆盖物。尽管本专利技术化合物没有显示出消弱内膜增厚程度的作用，但其降低了斑中的脂质成分，并反向地促进了纤维性成分的生成，并加速了血管腔侧由平滑肌细胞和弹性蛋白的弹性纤维组成的纤维覆盖物的构成。简而言之，本专利技术化合物促进了斑的稳定化。在本专利技术化合物不低于血胆甾醇水平的剂量下，人们已经证实了这些作用的进展。通过持续给予患有遗传高血脂的WHHL兔子本专利技术化合物，已经对上述化合物对各种动脉硬化损伤的作用进行了研究，上述兔子模型是用于家族性高血脂的动物模型，在发展为后期复合损伤的老年期损伤之前，从年轻期起，经过一个较长的时期，其可以发展为青少年性的局部缺血心脏病。在进行尸体解剖时发现，20个月的老年WHHL兔子的主动脉的损伤形成了复合损伤，其中的胶原蛋白和弹性蛋白与平滑肌细胞和大噬菌体混合在一起，并观察到有许多胆甾醇、结晶和钙的沉积以及损伤的内膜和脆弱的介面。本专利技术化合物显示出降低动脉壁上胆甾醇含量的作用，进一步地，修饰损伤部位的的成分，加固和稳定血管的构筑。因此抑制了胆甾醇结晶在斑中的沉积。其进一步促进内膜弹性蛋白的生成，抑制胶原蛋白的生成，尤其是增加斑皮质部分中弹性蛋白/胶原蛋白的比例。我们认为这代表其可以诱导内膜纤维成分变化为用于构筑血管介面的正常类型。而且，本专利技术化合物显示出促进介面弹性蛋白的生成并压缩内皮细胞的作用。由于模型是陈旧性损伤，可以使脆弱的介面和损伤的内皮有所发展，故本专利技术化合物有可能通过加固血管的构筑，起到改进整个血管损伤的作用。这些结果显示，本专利技术化合物在不引起血胆甾醇水平变化的剂量下，对多种血管损伤起到了直接的作用。通常认为本专利技术化合物的ACAT抑制活性与降低斑中的脂质成分有密切的关系，在考虑其对纤维性成分生成的促进作用时，本专利技术化合物对平滑肌细胞还有另外一种作用机制。由于正常介面的收缩型平滑肌细胞中的弹性蛋白占主导地位，故认为本专利技术化合物可以通过直接或间接的作用诱导收缩型平滑肌细胞转变为内膜，并且可以促进血管壁的器官加固，这些均导致了血管整体功能的改善。本专利技术化合物是一个众所周知的化合物，其公开于日本专利申请40898/1994(相应的美国专利5,475,130)。作为活性成分的本专利技术化合物的剂量可以根据情况变化。在口服给药的情况下，成人的每日剂量通常在0.5-120mg/人，可以一天一次给药，也可以每天分成几次给药。本发下式明中的预防剂可以制成固体形式后给药，例如片剂、丸剂、胶囊、粒剂、干糖浆等。在制备固体制剂时，可以使用各种添加剂，例如赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂或包衣基质，并可以采用振荡粒化方法，流化床粒化方法或破裂粒化方法。赋形剂包括甘露醇，木糖醇，山梨醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，结晶纤维素，结晶纤维素羧甲基纤维素钠，磷酸氢钙，小麦淀粉，水稻淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉，羧甲基淀粉钠，糊精，脂肪酸甘油三酯。崩解剂包括低取代的羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，淀粉，结晶纤维素，羟丙基淀粉等。粘合剂包括甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，乙基纤维素，聚乙烯基醇，出芽短梗孢糖，琼脂，黄耆胶等。润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，硬化的油，蔗糖脂肪酸酯等。抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯(BHT)，焦性没食子酸丙酯，丁基羟基茴香醚(BHA)，α-生育酚，柠檬酸等。包衣剂包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素等。增色剂包括焦油色，氧化钛等。矫正剂包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于斑稳定化活性来预防局部缺血心脏病的制剂，其含有一种具下式的作为活性成分的化合物：ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［１３］ＳＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：浅见由美子，秋吉数彦，山岸泉，友池英树，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]